Дулоксетин инструкция по применению

Дулоксетин относится к антидепрессантам. Кроме антидепрессантного действия он обладает антитревожным и болеутоляющим эффектом. Лекарственное средство одобрено FDA для лечения клинической депрессии, хронической нейропатической боли и фибромиалгия. Выпускается препарат под разными торговыми названиями, например Дулоксетин Канон.

Лекарственная форма

Дулоксетин Канон выпускается в кишечнорастворимых капсулах по 30 и 60 мг.

Описание и состав

Препарат по 30 мг производится в твердых желатиновых капсулах №3, по 60 мг —№1. Их корпус и крышка синего цвета, внутри них белые или желтовато-белые специфические микрогранулы.

В качестве активного компонента они содержат дулоксетин. Их вспомогательными компонентами являются:

  • маннит;
  • гипромеллоза Е5 10.54 и HP55;
  • титановые белила;
  • сукроза;
  • крахмал;
  • Е 487;
  • этал.

Оболочка образована следующими веществами:

  • желатин;
  • пищевой краситель Е 131;
  • титановые белила.

Фармакологическая группа

Дулоксетин относится к ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина. Кроме этого, он действует на центр болевой чувствительности, расположенный в продолговатом мозге, в результате чего повышается порог болевой чувствительности при болях невропатической природы.

После приема внутрь антидепрессант хорошо всасывается из пищеварительного тракта, максимальная его концентрация наблюдается спустя 6 часов после приема. При одновременном приеме с пищей это время увеличивается до 10 часов.

До 90% активного вещества связывается с белками. Проходя через печень, оно подвергается метаболизму. Период полужизни составляет 12 часов, выводится дулоксетин в виде метаболитов через почки.

Если у пациента наблюдается термальная стадия хронической почечной недостаточности, и он находится на гемодиализе, то максимальная концентрация препарата возрастает в 2 раза. У больных с нарушением функции печени возможно замедления метаболизма и выведения антидепрессанта.

Показания к применению

для взрослых

Антидепрессант прописывают при депрессии и болевой форме диабетической полинейропатии.

для детей

Из-за отсутствия данных о влияние на растущий организм препарат не прописывают несовершеннолетним пациентам.

для беременных и в период лактации

Антидепрессант можно прописывать во время беременности только когда польза для материи превышает риск для ребенка, связано это с недостаточностью клинического опыта применения у пациенток в положении. Если женщина планирует зачатие или оно наступило, то нужно немедленно сообщить врачу.

Неизвестно проникает активное вещество в материнское молоко, поэтому на время лактации ребенка рекомендуется перевести на искусственное вскармливание.

Противопоказания

Антидепрессант нельзя принимать, если наблюдается:

  • прием ингибиторов МАО;
  • непереносимость состава медикамента;
  • декомпенсированная закрытоугольная глаукома.

С осторожностью его следует применять, если у пациента тяжелые нарушения функции печени и почек, склонность к самоубийству, обострение маниакального и гипоманиакального состояния, эпилептические припадки, мидриаз.

Применения и дозы

Антидепрессант рекомендуется прописывать в начальной дозировке 60 мг 1 раз в день. В случае необходимости она может быть увеличена до 120 мг принять ее нужно за 2 раза.

Если у пациента наблюдается нарушение функции почек, при которой скорость клубочковой фильтрации составляет 30 мл в минуту, то начальная дозировка не должна превышать 30 мг в сутки. При нарушении функции печени также должна быть уменьшена начальная дозировка антидепрессанта или сокращена его кратность приема.

В педиатрии антидепрессант не применяется.

Во время беременности не требуется корректировка схемы терапии.

При переводе ребенка на смесь во время лактации препарат прописывают в обычном режиме.

Побочные действия

Во время терапии могут возникнуть следующие отрицательные эффекты:

  • головокружение, головные боли, сонливость или инсомния, дрожание конечностей и отдельных частей тела, астения, летаргия, тревога, нарушение ориентации в пространстве, зевота;
  • повышение внутриглазного давления, расширение зрачков, нечеткость и нарушение зрения;
  • сухость во рту, стоматит, гастроэнтерит, расстройство желудка, трудности с опорожнением кишечника, тошнота, рвота, потеря аппетита, извращения вкуса, нарушение показателей функции печени, ее воспаление, желтуха, повышения активности печеночных энзимов и уровня билирубина, отрыжка;
  • мышечное подергивание и напряжение, скрежет зубами во сне;
  • обморок, сердцебиение, тахикардия, гипотония и гипертония, похолодание конечностей;
  • импотенция, отсутствие оргазма, ослабления полового влечения, задержка и нарушения семяизвержения;
  • затрудненное мочеиспускание, учащение его в ночное время;
  • снижение или увеличения веса;
  • чрезмерная потливость, особенно в ночное время, приливы;
  • снижения уровня натрия в крови;
  • жажда, озноб, ощущения жара или холода;
  • обезвоживания организма;
  • фотосенсибилизация;
  • аллергические и анафилактические реакции, в том числе и отек Квинке, сыпь, уртикария, злокачественная экссудативная эритема.

После завершения терапии некоторые пациенты могут отмечать у себя головокружения, тошноту и головные боли. У пациентов страдающих болевой формой диабетической невропатии возможно небольшое увеличение содержания глюкозы в крови на голодный желудок.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При назначении антидепрессанта с потенциальными ингибиторами CYP1A2 (к примеру, фторхинолоны) и CYP2D6 (например, селективный ингибитор обратного захвата серотонина) возможно повышение концентрации дулоксетина. Когда такая комбинация неизбежна, то может понадобиться снижение дозы антидепрессанта.

При назначении дулоксетина с флувоксамином, который является мощным ингибитором CYP1A2, снижается средний плазменный клиренс антидепрессанта где-то на 77%.

При назначении его с медикаментами, которые метаболизируются CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс нужно проявлять осторожность, так как антидепрессант представляет собой умеренный ингибитор CYP2D6.

При комбинации дулоксетина и дезипрамина, повышается AUC последнего в 3 раза. Также он увеличивает AUC толтеродина.

При назначении дулоксетина с медикаментами, которые влияют на ЦНС и обладают сходным механизмом действия, может наблюдаться взаимное усиление эффектов.

При назначении дулоксетина с лекарствами, которые связываются с белками возможно повышение уровня свободных фракций обоих медикаментов.

Особые указания

При назначении с ингибиторами МАО были случаи нежелательных реакций, в том числе и со смертельным исходом.

При такой комбинации возможно появлении следующих побочных эффектов:

  • миоклония;
  • ригидность;
  • гипертермия;
  • нарушение функции жизненно важных органов;
  • психические расстройства;
  • делирия, кома.

Эти признаки могут наблюдаться, если ингибитор МАО был отменен недавно, поэтому дулоксетин допускается принимать только спустя 2 недели после завершения терапии блокаторами моноаминоксидазы. Ингибиторы МАО можно пить только спустя 5 дней после завершения лечения дулоксетином.

Пациенты, которые страдают депрессией со склонностью к самоубийству, должны сообщать врачу обо всех беспокоящих чувствах и мыслях.

Во время лечения может наблюдаться развитие мидриаза, поэтому нужно соблюдать осторожность при выписывании антидепрессанта пациентам с глаукомой или с риском ее развития.

Если у пациента наблюдается артериальная гипертония или другие патологии сердечно-сосудистой системы, то нужно постоянно контролировать артериальное давление.

Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с потенциально опасными механизмами.

Передозировка

При передозировке активного вещества могут появиться нежелательные реакции со стороны нервной и пищеварительной системы:

  • дрожание отдельных частей тела;
  • атаксия;
  • рвота;
  • полный отказ от еды;
  • клонические судороги.

Противоядие неизвестно. Если после отравления прошло мало времени, то пострадавшему проводят промывание желудка и прописывают активированный уголь. Проводят симптоматическую терапию, важно обеспечить проходимость дыхательных путей.

Условия хранения

Дулоксетин Канон следует хранить в сухом, темном, недосягаемом для детей месте, при температуре не выше 25 градусов. Срок годности капсул составляет 24 месяца.

Аналоги

В продаже имеются аналоги препарата Дулоксетин:

  1. Симбалта — оригинальный препарат, содержащий дулоксетин, который доказал свою эффективность в ходе клинических испытаний, изучены все его побочные реакции. Производится медикамент в капсулах по 30мг и 60 мг. Симбалта стоит дороже Дулоксетина, но покупая оригинальное лекарство можно быть уверенным, что для его изготовления используется качественное сырье.
  2. Адепресс относится к заменителям Дулоксетина по клинико-фармакологической группе. Производится он в таблетках, его можно применять не только при депрессиях, но и различных фобиях, генерализованных тревожных и посттравматических стрессовых расстройствах.
  3. Велаксин является заменителем Дулоксетина по терапевтической группе. В продаже он бывает в таблетированной форме, а также в пролонгированных капсулах. Он имеет схожие с Дулоксетином показания к применению, имеет почти такие же противопоказания и нежелательные реакции. Производится Велаксин компанией «Эгис», ее продукция отличается высоким качеством.
  4. Анафранил — оригинальный препарат, который относится к группе антидепрессантов. В качестве действующего вещества содержит кломипрамин. Выпускается медикамент в таблетках и уколах, что позволяет его применять у пациентов, испытывающих трудности с глотанием. Антидепрессант по показаниям разрешен беременным.

Цена

Стоимость Дулоксетина составляет в среднем 1229 рублей. Цены колеблются от 717 до 2185 рублей.

Дулоксетин (Duloxetine)

  • Фармакологическая группа вещества Дулоксетин
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Дулоксетин

Латинское название вещества Дулоксетин

Duloxetinum (род. Duloxetini)

Химическое название

(γS)-N-Метил-γ-(1-нафтилокси)-2-тиофенпропанамин (в виде гидрохлорида)

Брутто-формула

C18H19NOS

Фармакологическая группа вещества Дулоксетин

  • Антидепрессанты

Код CAS

116539-59-4

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Типовая клинико-фармакологическая статья 1

Фармдействие. Ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в ЦНС. Слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается при приеме внутрь. Всасывание начинается через 2 ч после приема препарата. TСmax — 6 ч. Прием пищи не влияет на величину Сmax, но увеличивает TСmax до 10 ч, что косвенно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11%). Связь с белками плазмы — более 90% (в основном с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином). Почечная и печеночная недостаточность не оказывают влияния на степень связывания с белками. Активно метаболизируется, метаболиты не обладают фармакологической активностью и в основном выводятся с мочой. Как CYP2D6, так и CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина). T1/2 — 12 ч, клиренс — 101 л/ч. Выявлены различия фармакокинетики у мужчин и женщин (клиренс дулоксетина ниже у женщин), а также у пациентов среднего и пожилого возраста (увеличение AUC и T1/2 у пожилых), однако это не требует коррекции дозы в зависимости от пола или возраста пациентов. У пациентов с терминальной стадией ХПН, находящихся на гемодиализе, Сmax и AUC дулоксетина увеличиваются в 2 раза. У пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности наблюдается замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) клиренс дулоксетина увеличивался на 15%, AUC — в 5 раз, T1/2 — в 3 раза, величина Сmax не изменялась.

Показания. Депрессия, диабетическая нейропатия (болевая форма).

Противопоказания. Гиперчувствительность, заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью, одновременный прием неселективных необратимых ингибиторов МАО, мощных ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина), тяжелая ХПН (КК менее 30 мл/мин), неконтролируемая артериальная гипертензия, период лактации, возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует). Для ЛФ, содержащих сахарозу (дополнительно): врожденная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, сахарозо-изомальтозная недостаточность.

С осторожностью. Мания и биполярное расстройство (в т.ч. в анамнезе), судороги (в т.ч. в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), беременность.

Дозирование. Внутрь, не зависимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая и не раздавливая. Нельзя добавлять препарат в пищу или смешивать его с жидкостями, т.к. это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет.

Рекомендуемая начальная доза — 60 мг 1 раз в день. При необходимости возможно увеличение дозы до максимальной дозы 120 мг в день в 2 приема.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, сонливость; часто — головокружение, тремор, заторможенность, парестезия, бессонница, необычные сновидения, тревога, ажитация; нечасто — дискинезия, низкое качество сна, нервозность, миоклонус, нарушение концентрации внимания, нарушение сна, апатия, дезориентация, бруксизм; редко — мания, агрессивность, гнев; частота неизвестна — серотониновый синдром, судороги, акатизия, психомоторное беспокойство, экстрапирамидный синдром, суицидальные попытки, суицидальные мысли, галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — диарея, запор, рвота, диспепсия, метеоризм, абдоминальная боль; нечасто — гастроэнтерит, стоматит, гастрит, отрыжка, нарушение вкуса, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ, ЩФ); редко — неприятный запах при дыхании, неизмененная кровь в кале; частота неизвестна — желудочно-кишечное кровотечение, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны мочеполовой системы: часто — эректильная дисфункция, снижение либидо, изменение способности к испытанию чувства оргазма; нечасто — задержка мочи, прерывистое мочеиспускание, дизурия, никтурия, полиурия, снижение тока мочи, нарушение сексуальной функции, нарушение эякуляции, в т.ч. замедленная эякуляция, кровотечения гинекологические; редко — симптомы менопаузы; частота неизвестна — изменение запаха мочи.

Со стороны ССС: часто — сердцебиение, «приливы» крови; нечасто — тахикардия, обморок и ортостатическая гипотензия (о которых сообщалось только в начале лечения), повышение АД, похолодание конечностей; редко — наджелудочковая аритмия, преимущественно фибрилляция предсердий; частота неизвестна — гипертонический криз.

Со стороны органов чувств: часто — нечеткость зрительного восприятия, шум в ушах; нечасто — нарушение зрения, мидриаз, вертиго, боль в ушах; редко — глаукома.

Со стороны дыхательной системы: часто — зевота; нечасто — носовое кровотечение, ощущение сдавления глотки.

Со стороны кожных покровов: часто — сыпь, повышенная потливость, ночная потливость, нечасто — фотосенсибилизация, повышенная склонность к подкожным кровоизлияниям, контактный дерматит, крапивница, холодный пот; частота неизвестна — ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — спазм мышц, скелетно-мышечная боль, мышечная скованность; нечасто — подергивание мышц; редко — тризм.

Со стороны эндокринной системы: редко — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита; нечасто — гипергликемия (сообщалась главным образом у пациентов с сахарным диабетом); редко — дегидратация, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гипонатриемия.

Инфекции: нечасто — ларингит.

Прочие: часто — усталость, снижение массы тела; нечасто — повышение массы тела, недомогание, нарушение походки, нарушение чувствительности, ощущение холода, ощущение тепла, жажда, озноб, повышение КФК; редко — гиперхолестеринемия; частота неизвестна — боль в грудной клетке.

Аллергические реакции: нечасто — реакции гиперчувствительности; редко — анафилактоидные реакции.

При резкой отмене — синдром «отмены», наиболее частыми симптомами которого были головокружение, сенсорные нарушения (в т.ч. парестезия), нарушения сна (в т.ч. бессонница, интенсивные сновидения), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, раздражительность, диарея, гипергидроз, вертиго.

Передозировка. Симптомы: рвота и снижение аппетита, тремор, клонические судороги, атаксия.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Контроль ССС и др. показателей жизнедеятельности. Специфический антидот не известен.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки при одномоментном приеме внутрь до 1400 мг препарата, не имевших фатальных последствий.

Взаимодействие. Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося CYP1A2.

Одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP1A2 может приводить к повышению концентрации дулоксетина. Ингибитор CYP1A2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижает плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77% и повышает AUC в 6 раз, поэтому дулоксетин не должен применяться в комбинации с потенциальными ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин.

Дулоксетин — умеренный ингибитор CYP2D6. При приеме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина (субстрат CYP2D6), AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный прием дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышает AUC толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71%, но не оказывает влияния на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита. Следует соблюдать осторожность при применении дулоксетина с ЛС, метаболизирующимися в основном системой CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический индекс.

Одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP2D6 может приводить к повышению концентраций дулоксетина.

Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижает клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами CYP2D6 следует соблюдать осторожность.

Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина одновременно с др. ЛС, влияющими на ЦНС (в т.ч. бензодиазепины, антипсихотические ЛС, фенобарбитал, антигистаминные ЛС с седативным эффектом, этанол), особенно со схожим механизмом действия.

Одновременное применение дулоксетина с ЛС, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

У пациентов, получающих ингибитор обратного захвата серотонина в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами МАО, отмечались случаи развития выраженных побочных реакций (гипертермия, мышечная ригидность, миоклонус, периферические нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому) иногда с летальным исходом. Эти реакции также наблюдались у пациентов, которым незадолго до назначения ингибитора МАО был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. В некоторых случаях у пациентов наблюдались симптомы, характерные для злокачественного нейролептического синдрома. Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ингибиторов МАО не оценивалась ни у людей, ни у животных. Поэтому, учитывая тот факт, что дулоксетин является ингибитором и серотонина, и норэпинефрина, не рекомендуется принимать дулоксетин в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или в течение, как минимум, 14 дней после их отмены. Основываясь на продолжительности T1/2 дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приемом ингибиторов МАО. В отношении селективных обратимых ингибиторов МАО, таких как моклобемид, риск развития серотонинового синдрома низкий, тем не менее одновременное применение препарата с селективными обратимыми ингибиторами МАО не рекомендуется.

Антикоагулянты и антитромбоцитарные ЛС — риск развития кровотечений. Сообщалось о случаях об увеличении показателя МНО при одновременном применении с варфарином.

В редких случаях о развитии серотонинового синдрома сообщалось при применении СИОЗС (в т.ч. пароксетин, флуоксетин) с серотонинергическими ЛС. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении дулоксетина с серотонинергическими антидепрессантами, такими, как СИОЗС, трициклическими антидепрессантами, такими, как кломипрамин и амитриптилин, зверобоем продырявленным, венлафаксином или триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном.

Особые указания. Систематическая оценка приема препарата в дозе свыше 120 мг не проводилась.

Наблюдались случаи развития мидриаза при приеме дулоксетина, поэтому следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина пациентам с внутриглазной гипертензией или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с тяжелой ХПН (КК менее 30 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме. Если у таких пациентов прием дулоксетина клинически обоснован, следует применять более низкие начальные дозы препарата.

При депрессии существует вероятность суицидальных попыток, которая может сохраняться до наступления стойкой ремиссии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, относящимися к группе риска.

Отмену препарата следует проводить постепенно во избежание синдрома «отмены».

Из-за недостаточного опыта применения дулоксетина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Ввиду отсутствия опыта применения дулоксетина у женщин в период лактации, не рекомендуется кормление грудью во время терапии дулоксетином.

В ходе исследований дулоксетина не было выявлено нарушений психомоторных реакций, когнитивных функций и памяти. Однако, прием препарата может сопровождаться сонливостью. В связи с этим пациентам, принимающим дулоксетин, следует проявлять осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в т.ч. вождении автомобиля.

Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. — Т.2, ч.1 — 568 с.; ч.2 — 560 с.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Название Значение Индекса Вышковского ®
Симбалта® 0.0392
Дулоксетин 0.0031
Дулоксетин Канон 0.0031
Дулоксента® 0.0009
Депратал® 0

Ингибиторы моноаминооксидазы (ингибиторы МАО)

В связи с риском развития серотонинового синдрома, не рекомендуется применение дулоксетина в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминооксидазы, или в течение 14 дней после прекращения лечения с использованием ИМАО. На основе периода полураспада дулоксетина, после прекращения приема препарата Дулоксента должно пройти не менее 5 дней до начала приёма ИМАО. Одновременное использование препарата Дулоксента с селективными обратимыми ИМАО, такими как моклобемид не рекомендуется. Антибиотик линезолид является обратимым, неселективным ИМАО, поэтому его не следует назначать пациентам, получающим терапию препаратом Дулоксента.

Ингибиторы CYP1A2

Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с мощными ингибиторами CYP1A2 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг один раз в день), мощный ингибитор CYPIA2, снижает кажущийся плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77% и повышает AUC в 6 раз. Поэтому, препарат Дулоксента не следует назначать в комбинации с мощными ингибиторами CYPIA2, такими как флувоксамин).

Лекарственные препараты, влияющие на ЦНС

Систематическая оценка риска применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, не проводилась, за исключением случаев, описанных в данном разделе. Следовательно, рекомендуется соблюдать меры предосторожности при применении препарата Дулоксента в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, или веществ, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотики, фенобарбитал, антигистаминные препараты с седативным эффектом).

Серотонинергические лекарственные средства

В редких случаях, о серотониновом синдроме сообщалось у пациентов, использующих СИОЗС/ИОЗСН (например, пароксетин, флуоксетин) одновременно с серотонинергическими лекарственными препаратами. Рекомендуется соблюдать меры предосторожности при одновременном применении препарата Дулоксента с серотонинергическими лекарственными препаратами (такими как СИОЗС, ИОЗСН), трициклическими антидепрессантами (ТЦА), (такими как кломипрамин или амитриптилин), ингибиторами МАО (такими какмоклобемид или линезолид), зверобоем (Hypericum perforatum), производными триптана, трамадолом, петидином и триптофаном.

Эффекты, оказываемые дулоксетином на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP1A2

Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, субстрата CYP1A2.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2D6

Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. При приеме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина, субстрата CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный прием дулоксетина (40 мг 2 раза вдень) повышает стабильную часть AUC толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71%, но не оказывает влияния на фармакокинетику его активного 5-гидроксил метаболита и не требует проведения коррекции дозы. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении Дулоксента с препаратами, которые в основном метаболизируются системой CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин) в частности, если они имеют узкий терапевтический индекс (такими как флекаинид, пропафенон и метапролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства

Дулоксетин in vitro не оказывает стимулирующего влияния на каталитическую активность CYP3A. Специфические in vivo исследования не проводились.

Антикоагулянты и антиагрегантные лекарственные средства

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении дулоксетина с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантными лекарственными средствами ввиду возможного увеличения риска возникновения кровотечения, связанного с фармакодинамическим взаимодействием. Кроме того, повышение международного нормализованного отношения (МНО) было зарегистрировано при одновременном назначении дулоксетина пациентам, получавшим варфарин. Однако, одновременное применение дулоксетина с варфарином в стационарных условиях у здоровых добровольцев, в рамках клинического исследования фармакологии, не привело к клинически значимым изменениям МНО от исходного значения или фармакокинетики R- или S-варфарина.

Эффекты, оказываемые другими лекарственными препаратами на дулоксетин

Антациды и Н2-антагонисты

Одновременное назначение дулоксетина с алюминий- и магний-содержащими антацидами или фамотидином не оказывало значительного влияния на уровень или степень всасывания дулоксетина после перорального назначения дулоксетина в дозе 40 мг.

Индукторы CYP1A2

Концентрация дулоксетина в плазме крови у курильщиков почти на 50% ниже, по сравнению с некурящими.

Особые указания

Мания и эпилептические припадки

Препарат Дулоксента следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе маниакальные эпизоды, биполярные расстройства и/или эпилептические припадки.

Мидриаз

При приеме дулоксетина сообщалось о развитии мидриаза; поэтому необходимо принять меры предосторожности при назначении препарата Дулоксента пациентам с повышенным внутриглазным давлением или лицам, находящимся в группе риска развития острой закрытоугольной глаукомы.

Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений(ЧСС)

У некоторых пациентов прием дулоксетина был связан с повышением артериального давления и возникновением клинически значимой артериальной гипертензии. Такое возможно в связи с наличием у дулоксетина норадренергического эффекта. Случаи гипертонического криза были отмечены при приеме дулоксетина, особенно у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Поэтому, у пациентов с артериальной гипертензией и/или заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов, состояние которых может ухудшиться из-за увеличения частоты сердечных сокращений или повышения артериального давления. Также необходимо соблюдать меры предосторожности при назначении дулоксетина с лекарственными препаратами, которые могут затруднить его метаболизм (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Для пациентов, испытывающих постоянное повышение артериального давления при приеме дулоксетина, необходимо рассмотреть возможность либо снижения дозы, либо постепенной отмены препарата. Не следует начинать прием дулоксетина у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией.

Пациентам с нарушенной функцией почек

У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (КК<30 мл/мин), находящихся на гемодиализе, наблюдается увеличение концентрации дулоксетина в плазме крови. Для получения информации о применении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, смотрите раздел «Противопоказания». Для получения информации о применении у пациентов с легкой и умеренной формой почечной дисфункции смотрите раздел «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром

Прием дулоксетина, как и других серотонинергических лекарственных препаратов, может вызвать серотониновый синдром — потенциально опасное для жизни состояние, в особенности при одновременном применении других серотонинергических лекарственных препаратов (в том числе СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), СИОЗСН (селективный ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина), трициклических антидепрессантов или триптанов), лекарственных средств, которые препятствуют метаболизму серотонина (такие, как ингибиторы МАО, антипсихотические препараты) или других антагонистов допамина, которые могут повлиять на серотонинергические нейромедиаторные системы.

Серотониновый синдром может включать в себя изменения психического статуса (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную неустойчивость (тахикардия, лабильность артериального давления, гипертермия), нервно-мышечные расстройства (гиперрефлексия, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).

Если одновременное применение дулоксетина и других серотонинергических лекарственных средств, способных повлиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы клинически обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение пациента, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Зверобой

При одновременном применении препарата Дулоксента и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), побочные реакции могут возникать чаще.

Суицидальные попытки

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство

Депрессия связана с повышенным риском возникновения у пациента суицидальных мыслей, причинением вреда себе, и попыток суицида (суицидальные действия и проявления). Этот риск сохраняется до значительного улучшения состояния. Так как улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до появления такого улучшения. В клинической практике широко распространено увеличение риска суицида на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых назначают препарат Дулоксента, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных поступков. Кроме того, эти состояния могут сопутствовать с клинической депрессией. Поэтому при лечении пациентов с другими психическими расстройствами необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при лечении больных с клинической депрессией.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальные проявления или в значительной степени проявляющие суицидальные мысли до начала лечения, находятся в группе большего риска возникновения суицидальных мыслей или поведения и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. У взрослых пациентов с психическими расстройствами риск развития суицидального поведения при применении антидепрессантов увеличивается.

О случаях возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось при назначении дулоксетина или вскоре после прекращения лечения.

Лекарственная терапия пациентов, в частности, находящихся в группе высокого риска, должна проводиться под тщательным наблюдением, особенно на ранних этапах лечения и при изменении дозировки. Пациенты (и лица, осуществляющих уход за ними) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения и обращения к врачу немедленно при возникновении симптомов клинического ухудшения, суицидальных мыслей или поведения, необычных изменений поведения.

Болевая форма периферической диабетической нейропатии

Как и с другими лекарственными препаратами со схожим фармакологическим действием (антидепрессанты), сообщалось о единичных случаях проявления способности к формированию и восприятию суицидальных идей и суицидального поведения во время или вскоре после прекращения лечения дулоксетином. Относительно факторов риска суицидального поведения при депрессии см. выше. Врачам необходимо предупредить пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Дулексенту не следует применять при лечении детей и подростков в возрасте

до 18 лет.

Среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, суицидальные поведения (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Если на основании клинической необходимости решение для лечения принято, пациента необходимо тщательно контролировать на предмет возникновения суицидальных симптомов. Кроме того, долгосрочные данные по безопасности применения у детей и подростков касательно роста, созревания и познавательного и поведенческого развития, не достаточны.

Кровотечение

При назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, включая дулоксетин, были отмечены нарушения гемостаза, как экхимозы, пурпура и желудочно-кишечное кровотечение. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные препараты, влияющие на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты или ацетилсалициловая кислота), а также пациентов, имеющих тенденцию к возникновению кровотечений.

Гипонатриемия

При применении дулоксетина сообщалось о развитии гипонатриемии, включая случаи снижения уровня натрия ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может возникнуть из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев развития гипонатриемии было отмечено у пациентов пожилого возраста, в особенности в сочетании с измененным балансом жидкости в недавнем анамнезе или при наличии условий, которые предрасполагают к изменению баланса жидкости.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии, в частности пожилым людям, больным с циррозом печени или дегидратацией, или получающим лечение диуретиками.

Прекращение лечения

Синдром отмены при прекращении лечения возникает часто, особенно при резкой отмене препарата (см. раздел «Побочные действия»). В клинических испытаниях побочные реакции, наблюдаемые при резком прекращении лечения, произошли приблизительно у 45% пациентов, получавших дулоксетин и у 23% пациентов, принимающих плацебо.

Риск развития синдрома отмены, наблюдаемый при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность терапии, дозу, и скорость снижения дозы. Наиболее распространённые реакции перечислены в разделе «Побочные действия». Как правило, эти симптомы выражены слабо или умеренно; однако у некоторых пациентов, они могут быть выражены в тяжелой форме.

Симптомы обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, реже – при пропуске пациентами очередного приема препарата. В целом, эти симптомы имеют саморегулирующий характер и, как правило, проходят в течение 2-х недель, хотя у некоторых людей, они могут быть продолжительными (2-3 месяца или более). В связи с чем, при отсутствии необходимости продолжения лечения дулоксетином, рекомендуется проведение последовательной отмены препарата на протяжении не менее 2 недель посредством постепенного уменьшения дозы, в соответствии с состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Данные по применению дулоксетина в дозе 120 мг у пожилых пациентов с клинической депрессией и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении пожилым пациентам максимальных доз.

Акатазия/психомоторное возбуждение

В течение первых недель лечения дулоксетином возможно развитие акатазии, характеризующейся субъективно неприятным или терзающим беспокойством и необходимостью двигаться, часто сопровождаемым невозможностью спокойно стоять или сидеть. У пациентов, у которых развиваются данные симптомы, увеличение дозировки может нанести вред.

Лекарственные препараты, содержащие дулоксетин

Дулоксетин применяется под различными торговыми марками при ряде показаний: лечение болевого синдрома при диабетической нейропатии, клинической депрессии, генерализованного тревожного расстройства, недержании мочи при напряжении. Необходимо избегать назначения более одного из этих препаратов одновременно.

Гепатиты/повышение уровня печеночных ферментов

При назначении дулоксетина сообщалось о случаях поражения печени, включая серьёзное увеличение уровней печеночных ферментов (в 10 раз выше границы нормы), развития гепатита и желтухи. Большинство из этих случаев развивалось в течение первых месяцев лечения. Дулоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов, получавших лечение лекарственными препаратами, связанными с поражением печени.

Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства

Результаты исследований in vitro показали, что дулоксетин не оказывает стимулирующего влияния на каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования in vivo по взаимодействию лекарств проведены не были.

Антикоагулянты и антиагрегантные лекарственные средства

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении дулоксетина с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантными лекарственными средствами ввиду возможного увеличения риска возникновения кровотечения, связанного с фармакодинамическим взаимодействием. Кроме того, повышение МНО было зарегистрировано при одновременном назначении дулоксетина пациентам, получавшим варфарин. Однако, одновременное применение дулоксетина с варфарином в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии, не привело к клинически значимым изменениям МНО от исходного значения или фармакокинетики R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных препаратов на дулоксетин

Антациды и Н2-антагонисты

Одновременное назначение дулоксетина с алюминий- и магний-содержащими антацидами или фамотидином не оказывало значительного влияния на уровень или степень всасывания дулоксетина после перорального назначения дулоксетина в дозе 40 мг.

Индукторы CYP1A2

Анализ фармакокинетики популяции показал, что концентрация дулоксетина в плазме крови у курильщиков почти на 50% ниже, по сравнению с некурящими тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.

Фертильность

Дулоксетин не оказывает никакого влияния на мужскую фертильность; эффекты у женщин были очевидны только в дозах, вызывавших материнскую токсичность.

Беременность и период лактации

Данных по применению дулоксетина у беременных женщин нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при уровнях системного воздействия (AUC) дулоксетина ниже максимального клинического воздействия.

Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при назначении других серотонинергических препаратов, синдром отмены может наблюдаться у новорожденных в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности. Синдром отмены включает следующие симптомы: артериальная гипотензия, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.

Препарат Дулоксента следует назначать беременным только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Дулоксетин очень слабо выделяется в материнское молоко. Концентрация у младенца из расчета мг/кг массы тела составляет приблизительно 0,14% от концентрации у матери. Поскольку безопасность применения дулоксетина у младенцев не известна, приём препарата Дулоксента во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Сахароза

Препарат Дулоксента содержит сахарозу. Не рекомендуется принимать препарат пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразно-изомальтозной недостаточностью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Исследования воздействия на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводились. Дулоксента может оказывать седативный эффект и вызвать головокружение. Пациентов следует предупредить о том, что, при головокружении или седации, необходимо избегать потенциально опасных задач, таких, как управление транспортным средством или потенциально опасными механизмами