Кальцитриол

Кальцитриол

Структурная формула кальцитриола

Кальцитриол — гормон животных стероидной природы. Регулирует обмен фосфата и кальция в организме.

Поскольку в формуле кальцитриола кольцо В стероидной структуры разорвано, кальцитриол не является истинным стероидом. Такую структуру называют секостероидной.

Синтез

Под действием света 7-дегидрохолестерина в коже превращается в витамин D3, холекальциферол (реакция фотолиза). В ходе этой неферментативной реакции под влиянием УФ-излучения связь между девятым и десятым атомами углерода в молекуле холестерола разрывается, раскрывается кольцо В. Так образуется в организме человека большая часть витамина D3, однако небольшое его количество поступает с пищей и всасывается в тонком кишечнике вместе с другими жирорастворимыми витаминами. В коже холекальциферол связывается со специфическим витамин D-связывающим белком (транскальциферином), поступает в кровь и переносится в печень, где происходит гидроксилирование по 25-му атому углерода с образованием кальцидиола. В комплексе с витамин D-связывающим белком кальцидиол транспортируется в почки и гидроксилируется по первому углеродному атому с образованием кальцитриола — активная форма витамина D3.

Физиологическое значение

Кальцитриол контролирует обмен кальция. В клетках кишечника он индуцирует синтез Са2±переносящих белков, которые обеспечивают всасывание ионов кальция и фосфатов из полости кишечника в эпителиальную клетку кишечника и далее транспорт из клетки в кровь против концентрационного градиента на мембранах кишечника. В почках кальцитриол стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов. При низкой концентрации ионов кальция кальцитриол способствует мобилизации кальция из костной ткани.

Связь с рахитом

Рахит — заболевание детского возраста, связанное с недостаточной минерализацией костной ткани. Это результат недостаточного отложения фосфата кальция на концах растущих костей. Является следствием дефицита кальция, что может быть обусловлено следующими причинами: недостатком витамина D3 в пищевом рационе, нарушением всасывания витамина D3 в тонком кишечнике, снижением синтеза предшественников кальцитриола из-за недостаточного времени пребывания на солнце, дефектом 1α-гидроксилазы, дефектом рецепторов кальцитриола в клетках-мишенях. Всё это вызывает снижение всасывания кальция в кишечнике и снижение его концентрации в крови, мобилизацию ионов кальция из кости.

Литература

Для улучшения этой статьи желательно?:

  • Викифицировать статью.
  • Проставить для статьи более точные категории.

Кальцитриол: новые возможности известного соединения

Кальцитриол – активный метаболит витамина D3, в течение многих лет применяется для лечения вторичного гиперпаратиреоза у больных с IV-V стадией хронической болезни почек. Наряду с традиционными органами-мишенями (почки, кишечник, паращитовидные железы), кальцитриол, взаимодействуя со специфическими ферментами (VDR) в различных органах и тканях, активно влияет на многие биологические процессы в организме, обеспечивая улучшение выживаемости больных на заместительной почечной терапии, осуществляя нефропротекцию при прогрессирующих нефропатиях, повышает резистентность к инфекциям. Настоящий обзор посвящен как традиционным, так и нетрадиционным эффектам кальцитриола.

Кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол) – метаболит витамина D (ВД), образующийся путем присоединения к нативному ВД двух гидроксильных групп (ОН) в 1 и 25 положении. Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению (сексостероиды) нескольких форм ВД (D1- D5), из которых только D2 и D3 нашли широкое клиническое применение при различной патологии человека.

ВД традиционно относят к группе жирорастворимых витаминов, однако ВД не является собственно витамином, поскольку только за счет двухступенчатой метаболизации превращается в активную форму и оказывает подобно гормону многообразные биологические эффекты путем взаимодействия со специфическими рецепторами в ядрах клеток различных органов и тканей. Поэтому оправдано образующийся в почках кальцитриол называют D -гормоном.

Открытие и уточнение механизмов действия ВД тесно связано с историей рахита, первое достоверное описание которого относится к середине XVII века, хотя инвалидизирующиие изменения скелета, связанные с недостаточным пребыванием на солнце по религиозным и другими соображениями, были известны еще в глубокой древности. В последней четверти XIX века данные аутопсий, проведенных в Бостоне и Лейдене, свидетельствовали, что у 80-90% умерших детей имелись признаки рахита. В 1822 г. J. Sniadecki распознал важность пребывания на солнце для лечения и предупреждения рахита, а T. Palm (1890) лечил рахит солнечными ваннами.

Экспериментальное изучение ра­хита началось в начале ХХ века, когда B. Mellanby и соавт. воспроизвели рахит у собак и лечили животных маслом печени трески. Ультрафиолетовое облучение продуктов, например, молока, усиливало его антирахитическое свойства. Аналогичный эффект достигался скармливанием коровам облученных ультрафиолетом дрожжей. Проведенные исследования позволили установить, что существуют 2 основные формы ВД: витамин D3 (холекальциферол) и витамин D2 (эргокальциферол). Источником холекальциферола являются животные продукты – рыбий жир, печень, яйца и т.д. Частично D3 образуется в коже человека из 7 дегидрохолестерина под влиянием ультрафиолета, причем за ультрафиолетовые лучи конкурирует кожный меланин и людям с темной кожей необходима более длительная ультрафиолетовая экспозиция, чем белокожим, для выработки равного количества холекальциферола. У пожилых людей кожная продукция D3 снижена на 70% по сравнению с молодыми. В силу этого пожилым и темнокожим людям в физиологических условиях необходимо увеличивать потребление пищевого холекальциферола.

Эргокальциферол образуется из эргостерола под влиянием ультрафиолетового облучения. Эргостерол является основным компонентом мембран растительных клеток, выполняя ту же функцию, что и холестерин у животных и человека.

В организме человека и других млекопитающих витамины D2 и D3 включаются в хиломикроны, поступают в лимфатическую систему и в дальнейшем в циркуляцию, связываясь с белком-переносчиком (ДВП). В печени оба соединения подвергаются гидроксилированию (присоединению группы ОН к атому углерода в 25 положении) с участием 25-гидроксилазы. 25(ОН) D (кальцидиол) – основная циркулирующая форма ВД, период полувыведения которого равен 14 дням, отражающая запасы ВД в организме, и концентрация которого коррелирует с развитием рахита у детей, остеомаляции у взрослых и вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у больных с ХПН. Комплекс 25(ОН) D-ДВП, профильтровавшись в почечных клубочках, связывается с мегалином плазменных мембран проксимальных канальцев и поступает в клетки канальцевого эпителия. В митохондриях 25(ОН) D высвобождается из связи с ДВП и конвертируется 1α-гидроксилазой в 1,25(ОН)2 D3-кальцитриол, являющийся активной формой ВД, участвующей в различных биологических реакциях и в регуляции минерального гомеостаза у здорового человека и больных ХБП.

Совместно с паратгормоном (ПТГ) кальцитриол обеспечивает стабильный уровень кальция в крови, повышая абсорбцию Са2+ в желудочно-кишечном тракте, и способствует высвобождению кальция из скелета за счет усиления остеокластической резорбции, а также усиливает всасывание фосфата в кишечнике путем транслокации Na/Pi переносчика фосфата IIв типа из цитоплазмы на апикальную мембрану энтероцитов. В почках кальцитриол усиливает экспрессию мегалина в проксимальных канальцах, супрессирует активность 1α-гидроксилазы и активирует 24-гидроксилазу, контролируя собственный гомеостаз, усиливает ПТГ-зависимую реабсорбцию кальция в канальцах, в костной ткани способствует дифференциации и созреванию остеокластов. Реагируя с VDR на паращитовидных железах (ПЩЖ), кальцитриол влияет на пролиферацию клеток железы и контролирует секрецию ПТГ.

Перечисленные эффекты кальцитриола осуществляются его взаимодействием со специфическими рецепторами (VDR) и комплексированием этой структуры с RXR (Х рецептором ретиноидной кислоты). Образовавшийся комплекс (кальцитриол-VDR-RXR) поступает в ядро клеток, например, энтероцитов, где реагирует с D-респонсивным элементом (VDRE). Результатом взаимодействия является экспрессия на апикальной мембране энтероцитов Ca-каналов, по которым кальций входит в энтероцит и с участием кальций связывающего белка (калбиндина 9К) быстро преодолевает внутриклеточные пространства и поступает в циркуляцию; одновременно усиливается транскрипция генов и синтез остеокальцина, остепонтина, щелочной фосфатазы и снижается продукция провоспалительных цитокинов (интерлейкина-2 и интерлейкина-12), пептидов, родственных ПТГ.

При пищевом дефиците кальция ВД взаимодействует с VDR на остеобластах, индуцируя на плазменной мембране клеток экспрессию RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора (NF-κВ). Рецептор активатор NF-kВ (RANK) плазменной мембраны преостеокластов, взаимодействует с RANKL, ускоряя дифференцировку преостеокластов в зрелые остеокласты. Последние, продуцируя HCl и коллагеназы, растворяют матрикс костной ткани, высвобождая кальций и фосфор в циркуляцию, поддерживая постоянный уровень кальция в крови. Таким образом, основной физиологической функцией ВД является поддержание нормального содержания в крови фосфора и кальция, необходимого для минерализации скелета, обеспечения метаболических функций, включая проведение возбуждения по нервам.

Традиционными органами-ми­шенями для кальцитриола считают скелет, желудочно-кишечный тракт, почки, ПЩЖ, однако VDR обнаружены также в миокарде, мышцах, головном мозге, поджелудочной железе, гонадах и т.д., свидетельствуя о многочисленных регуляторных функциях этого метаболита ВД. Геномные эффекты кальцитриола реализуются в сроки от нескольких часов до нескольких дней. К негеномным эффектам, развивающимся в интервале от нескольких минут до нескольких часов, относят быстрое интестинальное увеличение абсорбции кальция (транскальтахия), повышение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, открытие Са и Cl каналов остеобластов, усиление миграции эндотелиальных клеток. Считают, что негеномные эффекты кальцитриола осуществляются через VDR, присутствующими на апикальной мембране клеток.

Взаимодействие кальцитриола с VDR на клетках ПЩЖ снижает экспрессию мРНК ПТГ, уменьшая тем самым синтез и секрецию ПТГ, и подавляет гиперплазию клеток ПЩЖ. На фоне прогрессирующих нефропатий, протекающих с гипокальциемией и гиперфосфатемией, на клетках ПЩЖ увеличивается экспрессия трансформирующего фактора роста альфа (ТФР-α) и его рецептора и рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР), вызывающих гиперплазию клеток ПЩЖ и повышающих секрецию ПТГ. Кальцитриол индуцирует образование внутриклеточных ингибиторов (р21 и р27), прерывающих сигнал на активацию ТФР-α/ЭФР (1).

У больных с ХБП нарушаются все звенья регуляции фосфорно-кальциевого обмена, включая снижение продукции кальцитриола. Основной причиной снижения образования 1,25(ОН)2D3 является деструкция мест его образования в области почечных проксимальных канальцев, но одновременно под влиянием гиперфосфатемии, развивающейся вследствие уменьшения экскреции фосфата почками и повышения в крови уровня фактора роста фибробластов (FGF23), снижается активность 1α-гидроксилазы, конвертирующей 25ОНД в 1,25 (ОН)2 D 3. Помимо почек кальцитриол синтезируется активированными макрофагами, с чем ассоциирована гиперкальцемия при саркоидозе, и в плаценте, однако макрофагальная продукция не компенсирует дефицит кальцитриола у больных с заболеванием почек, что нарушает всасывание кальция в кишечнике и перманентную гипокальцемию. Последняя наряду с гиперфосфатемией является триггером развития вторичного гиперпаратиреоза (ВПТГ) – самой частой формой ренальной остеодистрофии.

Повышение концентрации ПТГ в крови больных ХБП отмечается при величине клубочковой фильтрации ≤ 60мл/мин и увеличивается по мере прогрессирования нефропатии. Под влиянием секретируемого в избытке ПТГ в костях образуются полости резорбции, выполненные неорганизованным остеоидом, при минерализации которого образуется неупорядочная кость (woven lone), склонная к длительно неконсолидирующимся переломам. При пролонгированном течении ВГПТ развивается фиброз трабекулярной кости (фиброзивный остеит), а высвобождающийся в результате резорбции костной ткани кальций при недостаточно жестком контроле гиперфосфатемии вызывает отложения фосфата кальция в различных органах и тканях, в том числе в стенках сосудов, включая коронарные, и клапанах сердца, усугубляя сердечно-сосудистую морбидность и летальность. Наиболее выраженные проявления ВГПТ наблюдаются у больных на заместительной почечной терапии, однако профилактику и лечение ВГПТ необходимо начинать на ранних стадиях ХБП.

Лечение ВГПТ включает контролирование гиперфосфатемии (назначение фосфатсвязывающих гелей) и гипокальцемии (кальцитриол и другие активаторы VDR), назначение по строгим показаниям кальциймиметиков, коррекцию ацидоза, усиливающего мобилизацию кальция из скелета.

Доза кальцитриола, лечебное применение которого началось еще в 1972 г. (2), колеблется от 0,25 мкг или через 1 день у больных с начальной ХПН до 1,5 мкг/сут. у пациентов на ЗПТ. У последних препарат можно назначать ежедневно или в удвоенной дозе через день или 2 раза в неделю, что обеспечивает такое же снижение интактного ПТГ (иПТГ), как и ежедневный прием, но урежает эпизоды гиперкальцемии. Еще более эффективным считается внутривенное введение кальцитриола. Мета-анализ 21 клинического исследования по пероральному и внутривенному применению кальцитриола в дозе от 2,0 до 7,4 мкг/нед. продемонстрировал более быструю и более глубокую супрессию продукции ПТГ при внутривенном введении препарата (3). При пероральном приеме биодоступность кальцитриола не превышает 50%, а побочные реакции развиваются чаще.

Кальцитриол повышает абсорбцию кальция в тонком кишечнике и поэтому его назначение сочетают с дополнительным приемом кальция (500-1000 мг/сут.), что особенно важно для больных с преддиализной ХПН, находящихся на диете с ограничением белка и, соответственно, кальция. Одновременно с кальцием кaльцитриол увеличивает всасывание в желудочно-кишечном тракте фосфата, которым особенно богаты мясо, рыба, молочные продукты. Повышение в крови уровня фосфора стимулирует продукцию ПТГ и индуцирует метастатическую кальцификацию. Поэтому коррекция гиперфосфатемии является важнейшим элементом профилактики и лечения ВГПТ.

Помимо традиционных органов-мишеней, регулирующих фосфор­но-кальциевый обмен, ВД, точнее кальцитриол, исторически длительно считавшийся антирахитическим фактором, взаимодействуя со специфическими рецепторами, контролирует множество биологических процессов в организме.

D-гормон влияет на сер­деч­но-сосудистую, ренин-ангио­тензи­но­вую, мышечную, кроветворную системы, процессы дифференциации, пролиферации и апоптоза, благодаря чему витамин D с успехом используется для лечения псориаза, различных злокачественных образований, аутоиммунных заболеваний и т.д. D-гормон супрессирует продукцию в миокарде коллагена I типа, скопления которого в первую очередь подвержены кальцификации (4), ингибирует образование факторов кальцификации – матриксного Gla-протеина и Runx2/Gbfal (5) и повышает экспрессию ингибиторов кальцификации – МВР2, β-катенина, интерлейкина-6. Подавляя образование и секрецию ПТГ, кальцитриол смягчает негативное влияние ПТГ на сердечно-сосудистую систему, эндотелиальную дисфункцию, ГЛЖ, развитие фиброза миокарда (6), пролиферацию гладкомышечных клеток (7). У нокаутных по VDR мышей ренин-ангиотензивная система (РАС) гиперактивна, что вызывает ГЛЖ, в то время как у животных, получавших D гормон, эти изменения отсутствуют, как и повышение продукции атриального натрийуретического пептида (АНП) кардиомиоцитами, обработанными эндотелином-1 (8). Лечение кальцитриолом уменьшает ГЛЖ как у животных со спонтанной гипертензией, так и у больных на программном гемодиализе (9).

В общей популяции дефицит витамина D сочетается с сердечно-сосудистой патологией (10), а применение витамина D модифицирует такие факторы риска как резистентность к инсулину, метаболический синдром, ожирение, склонность к тромбозам (11). Обеспеченность в популяции витамином D ассоциируется с более низкими цифрами артериального давления (АД) (12).

VDR обнаружены на В и Т лимфоцитах и дефицит ВД сопровождается снижением Т-клеточного иммунитета (уменьшение числа натуральных Т киллеров, продукции γ-интерферона, ИЛ-2) (13), в то время как восполнение дефицита ВД нормализует иммунный ответ (14).

Кальцитриол блокирует у животных обострения рецидивирующего энцефаломиелита, являющегося моделью рассеянного склероза, и профилактирует и даже излечивает у крыс аутоиммунный диабет I типа, предупреждая деструкцию островковых клеток поджелудочной железы. Отмечено благоприятное влияние кальцитриола на течение волчаночного нефрита, воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита (15) и отторжение трансплантата (16).

У больных с терминальной уремией различные инфекции встречаются во много раз чаще, чем в популяции, являясь второй основной причиной (после сердечно-сосудистых осложнений) летальных исходов. Помимо ассоциированных с сосудистым доступом осложнений, диализные больные подвержены респираторным инфекциям. Кателицидины представляют собой семейство антимикробных пептидов, являющихся частью системы врожденного иммунитета, активных в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, вирусов и грибов. У человека обнаружен только один из этих пептидов (hCAP 18-cathelicidin autimicrolal peptide), обозначаемый LL-37 по своему активному фрагменту (17). Ген человека, кодирующий hCAP18, транскрипционально регулируется VDR и назначение кальцитриола усиливает in vitro продукцию hCAP18 во многих органах и тканях. У больных на гемодиализе с низким уровнем циркулирующего hCAP18 повышен риск инфекционных осложнений (18).

VDR экспрессированы на клетках скелетных мышц у животных и человека, а у мышей, нокаутных по VDR, наряду с изменением структуры (укорочение) мышечных волокон, наблюдаются гипокальциемия, гиперфосфатемия, усиленная продукция патологически измененных мышечных белков (myf5, миогенина, изоформ легких цепей миозина). У лиц старческого возраста число VDR мышечной ткани прогрессивно сокращается, однако кальцитриол возможно способен замедлить возрастные изменения мышц (24).

Кальцитриол и другие метаболиты витамина D, благодаря влиянию на активность РАС, могут усиливать эритропоэтический ответ на рчЭРП, а, уменьшая протеинурию, замедлять прогрессирование ХПН. На фоне лечения кальцитриолом крыс с субтотальной нефрэктомией у животных замедлялось развитие гломерулосклероза (20).

Многие эффекты кальцитриола воспроизводимы его предшествующим метаболитом 25(OH)D, являющимся также субстратом для lα-гидроксилазы, и др. метаболитами. Активность 25ОНD3 в 1000 раз меньше, чем 1,25(ОН)2D3, однако он оказывает схожие с кальцитриолом эффекты, поскольку его концентрация в сыворотке в 1000 выше (30 мкг/л), компенсируя в определенной степени низкое сродство 25(ОН)D3 к VDR.

Содержание 25(ОН)D3 в крови считается индикатором запасов витамина D в организме. У пожилых здоровых людей уровень 25(ОН)D3 3 не только у пожилых людей, склонных к развитию дефицита витамина D, но и у больных на хроническом гемодиализе (21). У последних низкие значения 25(ОН)D3 нередко сочетаются с рентгенологическими и морфологическими признаками остеомаляции вне зависимости от уровня кальцитриола, в то время как при адинамическом заболевании скелета находят высокие значения 25(ОН)D3 (22).

В общей популяции обеспеченность ВД ассоциирована с уменьшением общей и сердечно-сосудистой смертности (23). Аналогичная закономерность наблюдается у больных ХБП. В ряде исследований, проведенных в последние годы, показано, что выживаемость больных с III-V стадией ХБП, получавших кальцитриол, выше, а общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых осложнений ниже, чем у пациентов, не лечившихся метаболитами ВД (24, 25), причем небольшие дозы препарата практически исключают риски ухудшения функции почек и перевода больных на ЗПТ.

В известном ретроспективном (historical cоhort) исследовании (26) было показано, что 2-летняя выживаемость 37173 гемодиализных больных, получавших инъекционные формы метаболитов ВД, была на 26% выше, чем у 13864 пациентов, не лечившихся метаболитами ВД. Согласно M. Naves-Diaz и соавт. (27), при пероральном назначении метаболитов ВД смертность больных на хроническом гемодиализе (n = 7203) от сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений и опухолевых заболеваний была значимо ниже, чем у 8801 больного, которые не получали метаболитов, причем наибольший эффект достигался при назначении метаболитов в небольших дозах. Небольшие дозы препаратов оказывают меньшее влияние на уровень кальция и фосфора в сыворотке. По данным G. Block и соавт. (28) и S. Ganesh (29), как высокие, так и низкие значения этих минералов в сыворотке повышают морбидность и летальность гемодиализных больных. Благоприятное влияние на выживаемость больных на гемодиализе парикальцитола и доксекальциферола еще выше, чем кальцитриола, однако суждения об улучшении выживаемости больных с ХПН при лечении метаболитами ВД разделяются не всеми авторами (30).

В настоящее время основным показанием для назначения кальцитриола являются высокий уровень ПТГ у больных на ЗПТ и с преддиализной ХПН. В то же время присутствие в большинстве тканей организма VDR и способность ВД и его метаболитов (кальцидиола и кальцитриола) влиять на многие биологические процессы (воспаление, дифференцировку клеток, продукцию цитокинов и т.д.) свидетельствуют об органопротективных свойствах D-гормона, включая нефропротекцию.

В основе этого феномена лежит способность ВД ингибировать активность РАС, предотвращать гипертрофию клубочков у крыс с субтотальной нефрэктомией, уменьшать альбуминурию и пролиферацию мезангиальных клеток. У экспериментальных животных назначение кальцитриола сохраняло подоциты (31). У человека кальцитриол уменьшает протеинурию и связанное с экскрецией белка мезангиальное воспаление, а также модулирует иммунный ответ (32). Одновременно наблюдается снижение продукции фактора некроза опухоли-α и других цитокинов. У мышей с люпус-нефритом назначение кальцитриола снижало титр анти-ДНК-антител. Аналогичным антипротеинурическим и иммуномодулирующим действием обладают и другие метаболиты ВД, в частности парикальцитол (33).

У больных-реципиентов почечного трансплантата иммуносупрессивные эффекты кальцитриола, обычно назначаемого в связи с остеопорозом, менее очевидны и большинство исследований носит ретроспективный характер (34).

Кальцитриол под фирменным названием Рокальтрол поставляет швейцарская фирма «Ф. Хофманн-Ля Рош» в капсулах по 0,25 мкг для перорального приема. Препарат числится в списке ДЛО и нуждающиеся пациенты получают его бесплатно. В настоящее время в России зарегистрированы еще несколько метаболитов ВД или, как их предпочитают называть, активаторы VDR, Парикальцитол и Доксекальциферол, эффективность которых в ряде аспектов превышает эффективность Рокальтрола, однако они не включены в списки ДЛО.

Кальцитриол. Кальцитриол синтезируется из холестерола.

Кальцитриол синтезируется из холестерола.

1. В коже под влиянием УФ-излучения из 7-дегидрохолестерола образуется большая часть холекальциферола (витамина Д3). Небольшое количество витамина Д3 поступает с пищей. Холекальциферол связывается со специфическим витамин Д-связывающим белком (транскальциферином), поступает в кровь и переносится в печень.

2. В печени 25-гидроксилаза гидроксилирует холекальциферол в кальцидиол (25-гидроксихолекальциферол, 25(OH)Д3). D-связывающий белок транспортирует кальцидиол в почки.

3. В почках митохондриальная 1α-гидроксилаза гидроксилирует кальцидиол в кальцитриол (1,25(OH)2Д3), активную форму витамина Д3. Индуцирует 1α-гидроксилазу паратгормон.

Синтез кальцитриола стимулирует паратгормон, низкая концентрация фосфатов и Са2+ (через паратгормон) в крови.

Синтез кальцитриола ингибирует гиперкальциемия, она активирует 24α-гидроксилазу, которая превращает кальцидиол в неактивный метаболит 24,25(OH)2Д3, при этом соответственно активный кальцитриол не образуется.

Кальцитриол воздействует на тонкий кишечник, почки и кости.

Кальцитриол:

1. в клетках кишечника индуцирует синтез Са2+-переносящих белков, которые обеспечивают всасывание Са2+, Mg2+ и фосфатов;

2. в дистальных канальцах почек стимулирует реабсорбцию Са2+, Mg2+ и фосфатов;

3. при низком уровне Са2+ увеличивает количество и активность остеокластов, что стимулирует остеолиз;

4. при низком уровне паратгормона, стимулирует остеогенез.

В результате кальцитриол повышает в плазме крови концентрацию Са2+, Mg2+ и фосфатов.

При дефиците кальцитриола нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатитов в костной ткани, что приводит к развитию рахита и остеомаляции.

Рахит — заболевание детского возраста, связанное недостаточной минерализацией костной ткани.

Причины рахита: недостаток витамина Д3, кальция и фосфора в пищевом рационе, нарушение всасывания витамина Д3 в тонком кишечнике, снижением синтеза холекальциферола из-за дефицита солнечного света, дефект 1а-гидроксилазы, дефект рецепторов кальцитриола в клетках-мишенях. Снижение концентрации в плазме крови Са2+ стимулирует секрецию паратгормона, который через остеолиз вызывает разрушение костной ткани.

При рахите поражаются кости черепа; грудная клетка вместе с грудиной выступает вперёд; деформируются трубчатые кости и суставы рук и ног; увеличивается и выпячивается живот; задерживается моторное развитие. Основные способы предупреждения рахита — правильное питание и достаточная инсоляция.

Дата добавления: 2015-08-04; просмотров: 1614;

Параграф 114 Функции кальция и фосфата. Регуляция

Автор – Анисимова Елена Сергеевна.
Авторские права защищены.
Курсив можно не учить.
Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru

Параграф 114:
«Функции кальция и фосфата.
Регуляция обмена кальция и фосфата».
Содержание параграфа:
1. Регуляция и в плазме крови и в костях гормонами.
Значение регуляции концентраций ионов кальция и фосфата:
Нарушение регуляции концентраций ионов кальция и фосфата
Влияние КАЛЬЦИТРИОЛА на концентрации ионов кальция и фосфата:
Влияние КАЛЬЦИТОНИНА на концентрации ионов кальция и фосфата:
Влияние ПАРАТИРИНА на концентрации ионов кальция и фосфата:
За счёт чего могут меняться концентрации ионов кальция и фосфата?
Где синтезируются гормоны, регулирующие обмен кальция и фосфата?
Как возникает гиперкальциемия:
Как возникает гипо/кальциемия:
2. Эффекты кальцитриола и последствия его дефицита.
При дефиците кальцитриола (последствия дефицита кальцитриола или его действия): …
Обмен витамина Д (=кальциола) = синтез кальцитриола.
Причины и последствия дефицита кальцитриола (выше).
Источники витамина Д для организма
Синтез кальцитриола (активация витамина Д)
Регуляция синтеза кальцитриола: …
Механизм действия кальцитриола на клетку (п.92).
Дефицит рецепторов кальцитриола
3. Рахит –
Проявления (симптомы) рахита:
Лечение рахита
4. Остеопороз (ОП).
Причины остеопороза.
Лечение остеопороза.
1. Регуляция и в плазме крови и в костях гормонами.
Значение регуляции концентраций ионов кальция и фосфата:
важна для поддержания нормальных концентраций этих ионов.
Нарушение регуляции концентраций ионов кальция и фосфата
(из-за избытка или дефицита регулирующих гормонов или их рецепторов)
может привести к повышению или понижению концентраций
и опасным ПОСЛЕДСТВИЯМ:
1) очень сильное снижение может привести к судорогам
(настолько опасное снижение бывает при дефиците ПТГ из-за повреждения паращитовидных желёз),
2) снижение и фосфата (гипо/кальци/емия и гипо/фосфат/емия) приводит к рахиту, остеопорозу,
3) снижение приводит к пониженному тонусу мышц,
4) повышение и (гипер/кальци/емия) способствует
кальцификации сосудов, отложению камней в почках и желчном пузыре.
Регуляция и и их обмена осуществляются тремя ГОРМОНАМИ:
1) кальциТРИолом (КТО),
2) кальци/тонином (КТ)
3) и паратирином (=ПТГ).
Влияние КАЛЬЦИТРИОЛА на концентрации ионов кальция и фосфата:
Под действием кальци/три/ола
концентрации в плазме ионов кальция и фосфата в крови увеличиваются,
то есть возникают гипер/кальци/емия и гипер/фосфат/емия,
поэтому КТО является
гипер/кальци/емическим
и гипер/фосфат/емическим гормоном.
Влияние КАЛЬЦИТОНИНА на концентрации ионов кальция и фосфата:
Под действием кальци/тонина
концентрации ионов кальция и фосфата в крови снижаются,
поэтому КТ является
гипо/кальци/емическим и
гипо/фосфат/емическим гормоном.
Влияние ПАРАТИРИНА на концентрации ионов кальция и фосфата:
Под действием паратирина
концентрация кальция увеличивается,
а концентрация фосфата снижается,
поэтому ПТГ является гипер/кальци/емическим
и гипо/фосфат/емическим гормоном.
За счёт чего могут меняться концентрации ионов кальция и фосфата?
Изменение происходит за счет:
1) изменения их всасывания в кишечнике,
2) изменения их реабсорбции в почках («всасывания» из первичной мочи),
3) изменения их «вымывания» из костной ткани (резорбции костей):
остеокласты разрушают (старую) ткань (при их активации),
а остеобласты создают новую ткань (при их активации).
Снижение концентраций ионов кальция и фосфата в крови
происходит за счёт того, что они:
1) выводятся почками из крови в мочу
за счёт снижения обратного всасывания (реабсорбции) ионов из первичной мочи в кровь,
2) поступают в кости
за счёт активации остеобластов.
Повышение концентраций ионов кальция и фосфата в крови
происходит за счёт того, что:
1) они не выводятся с мочой почками
за счёт повышения обратного всасывания (реабсорбции) ионов из первичной мочи в кровь,
2) они поступают в кровь из костей
за счёт активации остеокластов (клеток, которые разрушают костную ткань),
3) повышается всасывание кальция и фосфата из пищи в кишечнике
(это первичный источник веществ в организме).
Где синтезируются гормоны, регулирующие обмен кальция и фосфата?
Кальцитриол
синтезируется в печени и почках
из витамина Д (кальциола)
при стимуляции паратирином.
Кальцитонин (КТ)
синтезируется в С-клетках ЩВЖ.
Паратирин (ПТГ)
синтезируется в паращитовидных железах (ПЩЖ)
(для его секреции нужен МАГНИЙ; дефицит магния приводит к дефициту ПТГ).
Гиперфункция ПЩЖ может быть причиной избытка ПТГ
и наоборот:
гипофункция ПЩЖ может быть причиной дефицита ПТГ.
ПТГ и КТ являются белково-пептидными гормонами.
Это значит, что они
1) кодируются генами и бывают мутации этих генов,
2) синтезируются рибосомами «на» ЭПС в виде пре/про/гормонов,
3) активируются путем ограниченного протеолиза,
4) секретируются путем экзоцитоза,
5) их рецепторы находятся на поверхности мембран и т.д..
Как возникает гиперкальциемия:
(повышенная концентрация ионов кальция в крови)
Она возникает в результате эффектов гипер/кальци/емических гормонов
(кальцитриола и паратирина) за счет:
1) увеличения всасывания кальция пищи в ЖКТ
(кальцитриол индуцирует в ЖКТ синтез белка, связывающего кальций),
2) увеличения реабсорбции Са++ в почках,
3) резорбции костей
(при активация остеобластов – в старой костной ткани,
а при избытке гормонов – не только из старой).
Значение этих эффектов кальцитриола и паратирина:
1) без влияния кальцитриола кальций пищи не усваивается,
сколько бы человек ни ел творога, сыра и т.д.,
2) без влияния кальцитриола и паратирина
(и при нарушении реабсорции при патологии почечных канальцев)
кальций «теряется» с мочой (кальцийурия),
что приводит к дефициту кальция (возникает гипо/кальци/емия),
3) избыток кальцитриола
(например, при гипер/витаминозе Д, когда человек съел много печени или рыбьего жира)
и паратирина (при гипер/функции ПЩЖ) может привести
1) к снижению прочности костей (к остеопорозу с риском переломов),
2) к избытку кальция в плазме
3) и его отложению в сосудах
(это называется кальцификацией сосудов;
она делает стенки сосудов непрочными),
почках (камни),
в желчном пузыре (ЖКБ).
Как возникает гипо/кальциемия:
она возникает в результате эффектов
гипо/кальци/емического гормона кальци/тонина за счет:
1) снижения всасывания кальция пищи в ЖКТ,
2) уменьшения реабсорбции Са++ в почках,
3) снижения резорбции костей
и увеличения кальцификации костей
(за счёт инактивация остеобластов и активация остеобластов).
Значение этих эффектов кальцитонина:
дефицит кальци/тонина может привести:
1) к снижению прочности костей (к остеопорозу с риском переломов),
2) к избытку кальция в плазме и его отложению в сосудах (см. выше).
Кальцитонин применяется при лечении остеопороза.
СТГ (п.100) увеличивает кальций и фосфат в плазме:
возможно, что за счет стимуляции синтеза кальцитриола.
Эффекты кальцитриола
и последствия его дефицита.
За счет увеличения в плазме и
(способы увеличения выше)
кальцитриол способствует:
1) минерализации кости (ее твердости),
2) поддержанию тонуса мышц,
3) нормальной возбудимости клеток.
Кальцитриол необходим:
4) для нормального иммунитета,
5) снижает пролиферацию и способствует дифференцировке клеток
(это препятствует развитию опухолей),
6) активирует потенциал-управляемые кальциевые каналы.
При дефиците кальцитриола
(последствия дефицита кальцитриола или его действия):
эффекты кальцитриола снижены, что приводит к тому, что:
1) снижается минерализация костей
(у детей это приводит к мягкости костей и их деформации, искривлению – см. рахит;
у взрослых – к остеопорозу),
2) снижается тонус мышц, в том числе пресса (живот «выпячивается»),
3) снижается иммунитет,
4) в плазме снижена ,
при этом может быть в норме благодаря ПТГ.
Обмен витамина Д (=кальциола) = синтез кальцитриола.
Причины и последствия дефицита кальцитриола (выше).
Витамин Д является предшественником гормона кальцитриола, субстратом для его синтеза.
Кальцитриол считается активной формой витамина Д,
а процесс превращения витамина Д в кальцитриол (в гормон)
считается активацией витамина Д.
Вся польза, которую приносить витамин Д, связана с тем, что он превращается в кальцитриол.
Если витамин не превратится в кальцитриол, то от него не будет никакой пользы.
Источники витамина Д для организма:
1) синтез витамина Д
в коже
из холестерина
при действии на кожу солнца
(его УФЛ;
при этом происходит «раскрытие» кольца В: разрушение связи в кольце),
2) поступление с пищей (рыбий жир, животные жиры)
и всасывание из нее при участии желчных кислот.
Первый источник витамина Д отсутствует
при ношении закрытой одежды или дефиците солнечных дней (северные страны).
Второй источник витамина Д отсутствует
при дефиците в пище животных жиров
и при нарушении секреции желчных кислот (при ЖКБ и др.).
Синтез кальцитриола (активация витамина Д)
В формуле витамина Д есть ОН группа (в 3-м положении),
поэтому он называется кальциолом.
В формуле КТО есть три ОН группы.
При превращении витамина Д (кальциОЛа) в кальциТРИол
происходит образование двух ОН групп
путем гидроксилирования (п.26)
под действием ферментов гидроксилаз
(с участием кофермента НАДФН и витамина РР в составе НАДФН).
1-я реакция синтеза кальцитриола (= активации витамина Д)
Первая ОН группа образуется в 25-м положении,
реакция протекает в печени,
продукт реакции называется кальциДИолом:
кальциОЛ ; кальциДИол (=25-ОН-кальциол).
Катализатор реакции – гидроксилаза цитохрома Р 450.
2-я реакция синтеза кальцитриола (= активации витамина Д)
Вторая ОН группа образуется в 1-м положении (кальтциДИола);
реакция протекает в почках:
кальциДИол ; кальциТРИол (=1,25-дигидрокси/кальциол).
При почечной недостаточности
и при сниженной активности фермента этой реакции (1-гидроксилазы)
из-за мутации гена, кодирующего этот фермент
активация витамина Д невозможна,
поэтому почечная недостаточность и сниженная активность1-гидроксилазы
могут привести к отсутствию кальцитриола и развитию рахита.
Лечить эти формы рахита нужно не витамином Д, рыбьим жиром или ультрафиолетом,
а «готовым» кальцитриолом
или кальциолом (витамином Д), у которого уже естьОН группа в 1-м положении,
который называется 1-ОН-кальциолом.
Регуляция синтеза кальцитриола:
Синтез кальцитриола стимулируется ПАРАТИРИНОМ,
поэтому при дефиците ПТГ
(из-за повреждения ПЩЖ или дефицита магния и др.)
синтез кальцитриола снижается,
что приводит к дефициту кальцитриола, Са++ и фосфата.
Кроме ПТГ, синтез кальцитриола стимулируется:
1) при дефиците фосфата (чтобы кальцитриол увеличил ),
2) гормоном роста соматотропином (рост требует удлинения костей…),
3) пролактином (при лактации увеличивается потребность в кальции),
4) эстрогенами (поэтому ЭГ защищают от остеопороза до климакса).
(Наследственность)
Встречается дефицит гидроксилазы (из-за мутации гена),
работающей в почках (1-гидроксилазы):
это тоже приводит к снижению синтеза кальцитриола
и развитию рахита (у детей) –
такой рахит не возможно вылечить витамином Д, рыбьим жиром или ультрафиолетом,
его нужно лечить кальцитриолом
или кальциолом с ОН группой в 1-м положении (1-ОН-кальциолом).
Тяжелая почечная недостаточность –
еще одна причина снижения синтеза кальцитриола
и последствий дефицита кальцитриола (рахита, остеопороза и др.),
и тоже лечится кальцитриолом или 1–ОН-кальциолом,
как и сниженная активность 1-гидроксилазы кальцидиола.
Механизм действия кальцитриола на клетку (п.92).
Кальцитриол, гидрофобен (п.92),
его рецепторы находятся внутри клетки,
комплекс кальцитриола со своим рецептором
связывается с участками ДНК
и регулирует транскрипцию
(то есть действует как транскрипционный фактор):
например, комплекс кальцитриола с его рецептором
способствует транскрипции гена, кодирующего белок,
связывающий Са++ в кишечнике,
а также (в остеобластах) белок остеокальцин и щелочную фосфатазу.
Дефицит рецепторов кальцитриола
Встречается дефицит рецепторов кальцитриола
(из-за мутации гена рецептора) –
в этом случае кальцитриол не может действовать,
из-за чего развивается рахит,
который не вылечивается даже кальцитриолом
(и тем более – УФЛ и витамином Д).
Рахит –
это заболевание, развивающееся у детей
из-за дефицита эффектов гормона кальцитриола
(то есть рахит является гипогормонозом),
обусловленного разными причинами (названными выше),
в том числе дефицитом витамина Д.
Другие причины дефицита эффектов кальцитриола:
1. Дефицит рецепторов кальцитриола (из-за мутации гена, кодирующего рецептор).
2. Дефицит самого кальцитриола при:
2.1) при нарушении синтеза кальцитриола из-за отсутствия субстрата
(витамина Д:
при дефиците УЛФ или животных жиров, или желных кислот),
2.2) из-за дефицита стимуляции паратирином,
2.3) из-за патологии почек.
Проявления (симптомы) рахита:
1) искривление костей из-за их мягкости,
2) замедленное затвердевание родничка у младенцев (симптом шарика пинг-понга),
3) «наросты» остеоидной ткани на запястьях («браслеты»)
и вдоль грудины («четки»),
4) сниженный тонус мышц, (в т.ч. пресса: выпяченный живот).
(биохимические проявления рахита)
5) снижение фосфата в плазме
(гипо/фосфат/емия) и
6) повышенная активность щелочной фосфатазы. (см. также п.118).
Лечение рахита
зависит от его причины.
1. Если причина рахита в дефиците витамина Д,
то назначают витамин Д
(для его усвоения нужна желчь …)
или ультрафиолет.
2. Если причина рахита в сниженной активности 1-гидроксилазы кальцидиола
или в почечной недостаточности,
то назначают 1-ОН-кальциол.
3. Если причина в отсутствии рецепторов кальцитриола,
то помочь нечем
(нужна генотерапия, которая позволит скорректировать ген или ввести нормальный ген).
Остеопороз (ОП).
Это ломкость костей, то есть риск перелома
при обычной нагрузке на кость, при несильных падениях и даже при поднятии тяжестей.
Причины остеопороза
разные, в том числе дефицит эффектов кальцитриола
(из-за гиповитаминоза Д, патологии почек и т.д. – см. выше).
Остеопороз является результатом
повышенной скорости разрушения костей (резорбции)
при сниженной скорости образования новой костной ткани.
Причинами сниженного образования костной ткани
и развития остеопороза могут быть:
1) дефицит кальция и фосфата в пище или их усвоения
(в т.ч. из-за дефицита кальцитриола),
2) малоподвижный образ жизни (гиподинамия),
3) сниженная активность остеобластов (в т.ч. из-за влияний гормонов),
Причинами повышенного разрушения костей
и развития остеопороза могут быть:
активация остеокластов и повышенное «вымывание» кальция из костей
под действием избытка таких гормонов, как:
1) ПТГ (при гиперфункции ПЩЖ),
2) кальцитриол (при гипервитаминозе витамина Д),
3) йодтиронины (при гипертиреозе – п.104).
К остеопорозу может привести и дефицит кальцитриола, и избыток кальцитриола.
Также развитию остеопороза способствуют:
1) частое употребление алкоголя,
2) климакс.
Лечение остеопороза:
зависит от причины:
при климаксе применяется эстроген/заместительная терапия,
при дефиците кальцитриола из-за патологии почек назначают кальцитриол или 1-ОН-кальциол,
назначают кальцитонин, так как он усиливает минерализацию костей,
назначают препараты кальция.

Кальцитриол (Calcitriol)

  • Применение вещества Кальцитриол
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Кальцитриол
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Кальцитриол
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Кальцитриол

Латинское название вещества Кальцитриол

Calcitriolum (род. Calcitrioli)

Химическое название

(1альфа,3бета,5Z,7E)-9,10-Секохолеста-5,7,10-(19)-триен-1,3,25-триол

Брутто-формула

C27H44O3

Фармакологическая группа вещества Кальцитриол

  • Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
  • Витамины и витаминоподобные средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • E20 Гипопаратиреоз
  • E20.1 Псевдогипопаратиреоз
  • E55.0 Рахит активный
  • E83.3.2* Рахит витамин D-резистентный
  • L40 Псориаз
  • M81.0 Постменопаузный остеопороз
  • M81.4 Лекарственный остеопороз
  • M81.8.0* Остеопороз старческий
  • N25.0 Почечная остеодистрофия
  • R29.0 Тетания
  • Код CAS

    32222-06-3

    Характеристика вещества Кальцитриол

    Кальцитриол — активная форма витамина D3. Белый кристаллический порошок. Мало растворим в метаноле, этаноле, этилацетате. Растворим в органических растворителях, относительно нерастворим в воде. Чувствителен к действию воздуха и света. Молекулярная масса 416,64.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — D-витаминоподобное.

    Взаимодействует со специфическими рецепторами, локализованными в клеточном ядре (геномный механизм), а также на плазматической мембране клеток-мишеней (негеномный механизм). Увеличивает всасывание Сa2+ и фосфатов в кишечнике и их реабсорбцию в проксимальных канальцах почек, подавляет секрецию паратиреоидного гормона, регулирует костную минерализацию. Стимулирует активность остеобластов, участвует в росте и дифференцировке клеток кости, а также в поддержании нервно-мышечной передачи, в функционировании поперечно-полосатых мышц, модулирует иммунные реакции.

    У пациентов с выраженной хронической почечной недостаточностью синтез эндогенного кальцитриола снижается или прекращается. Недостаток кальцитриола играет основную роль в развитии почечной остеодистрофии. У больных с почечной остеодистрофией синтетический кальцитриол нормализует сниженное всасывание Ca2+ в кишечнике, устраняет гипокальциемию и повышенные уровни ЩФ и паратгормона в сыворотке. У больных с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом, а также псевдогипопаратиреозом уменьшает гипокальциемию и ее клинические проявления. У больных с витамин-D-зависимым рахитом кальцитриол в сыворотке отсутствует или находится в низких концентрациях ввиду недостаточности эндогенного синтеза кальцитриола в почках, у таких больных применение кальцитриола является заместительной терапией. У больных с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низким уровнем кальцитриола в плазме лечение синтетичеcким кальцитриолом уменьшает канальцевое выведение фосфатов и в сочетании с приемом препаратов фосфора нормализует развитие костей.

    Начало действия (гиперкальциемического) после приема внутрь — 2–6 ч, длительность (после приема однократной дозы) — 3–5 дней.

    При местном применении тормозит пролиферацию кератиноцитов кожи и нормализует их дифференцировку. Влияет на иммунные процессы в коже: ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов и нормализует продукцию различных противовоспалительных факторов.

    После приема внутрь быстро всасывается в проксимальных или дистальных отделах тонкого кишечника. После однократного приема внутрь 0,25–1,0 мкг Tmax достигается в течение 3–6 ч, T1/2 из сыворотки — 5–8 ч. После однократного приема внутрь 0,5 мкг кальцитриола среднее значение его концентрации в сыворотке крови увеличивается от исходной величины (40,0±4,4) пг/мл до (60,0±4,4) пг/мл в течение 2 ч, затем снижается до (53,0±6,9) пг/мл в течение 4 ч, до (50,0±7,0) пг/мл в течение 8 ч, до (44±4,6) пг/мл через 12 ч и (41,5±5,1) пг/мл через 24 ч. После многократного приема равновесная концентрация кальцитриола в крови достигается в течение 7 дней. В крови кальцитриол и другие метаболиты витамина D связываются с альфа-глобулином плазмы. Не нуждается в метаболической активации. Частично метаболизируется в почках. Идентифицировано несколько метаболитов, обладающих в разной степени свойствами витамина D. В исследованиях in vivo и in vitro показано существование двух путей метаболизма кальцитриола. Один путь включает участие 24-гидроксилазы на первой ступени катаболизма кальцитриола (24-гидроксилаза проявляет свою активность в почках; также этот фермент присутствует во многих тканях/органах-мишенях, где есть рецепторы витамина D, например в кишечнике). Конечным продуктом этого пути является кальцитроевая кислота. Второй путь включает превращение кальцитриола путем поэтапного гидроксилирования С-26 и С-23, а также путем циклизации с конечным продуктом 1α,25R(OH)2-26,23S-лактон D3. Лактон — основной метаболит, циркулирующий у человека, его сывороточная концентрация составляет (131±17) пг/мл. Другие идентифицированные метаболиты: 1α,25(OH)2-24-оксо-D3; 1α,23,25(OH)3-24-оксо-D3; 1α,24R,25(OH)3D3; 1α,25S,26(OH)3D3; 1α,25(OH)2-23-oxo-D3; 1α,25R,26(OH)323-oxo-D3; 1α,(OH)24,25,26,27-тетранор-COOH-D3. Метаболиты накапливаются в жировой ткани. Кальцитриол выводится с желчью (подвергается энтерогепатической циркуляции) и почками. Метаболиты кальцитриола экскретируются преимущественно с фекалиями. После перорального приема 1 мкг кальцитриола около 10% обнаруживается в моче в течение 24 ч. Кумулирует. У пациентов с нефротическим синдромом или у больных, находящихся на гемодиализе, концентрация кальцитриола в сыворотке крови снижается и Cmax достигается в течение более длительного периода времени.

    Абсорбция при местном применении — 10%. Кальцитриол и его метаболиты обнаруживаются в плазме. Действие метаболитов на обмен Ca2+ незначительно. Концентрация циркулирующего экзогенного кальцитриола ниже предела обнаружения (2 пг/мл).

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Длительных двухгодичных исследований оценки потенциальной канцерогенности кальцитриола не проведено.

    Не выявлено мутагенноcти кальцитонина в тесте Эймса in vitro, в микроядерном тесте у мышей in vivo.

    Не отмечалось влияния кальцитриола на фертильность и/или общую репродуктивную способность у крыс при дозах до 0,3 мкг/кг (примерно в 3 раза выше МРДЧ).

    Применение вещества Кальцитриол

    Для системного применения: остеодистрофия почечного генеза (у больных с почечной недостаточностью, в т.ч. на фоне гемодиализа), послеоперационный и идиопатический гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, витамин-D-зависимый рахит, гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит (врожденный фосфат-диабет), остеопороз (постменопаузный, сенильный и «стероидный»), тетания (в т.ч. послеоперационная, идиопатическая).

    Для применения на кожу: псориаз (легкой и средней тяжести).

    Противопоказания

    Гиперчувствительность. При системном применении: гиперкальциемия, почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией, гипервитаминоз D, беременность, период лактации.

    При местном применении: гиперкальциемия или нарушение обмена Сa2+, сопутствующая системная (поддерживающая) терапия кальциевого гомеостаза, беременность, период лактации.

    Ограничения к применению

    Для системного применения: атеросклероз, туберкулез легких (активная форма), хроническая сердечная недостаточность, гиперфосфатемия, фосфатный нефроуролитиаз, саркоидоз или другие гранулематозы, беременность, период лактации, пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза), детский возраст (до 18 лет).

    Для местного применения: детский возраст (до 12 лет).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у кроликов при использовании доз 0,08 и 0,3 мкг/кг (примерно в 2 и 6 раз выше МРДЧ), показали, что в трех приплодах у всех 15 плодов отмечались наружные и скелетные аномалии. Однако ни в одном из 23 других приплодов (156 плодов) не обнаруживалось значимых аномалий по сравнению с контролем.

    Исследования у крыс при дозах до 0,45 мкг/кг (примерно в 5 раз выше МРДЧ) не выявили потенциальной тератогенности.

    Нетератогенные эффекты. В исследованиях у крольчих, получавших кальцитриол с 7-го по 18-й день беременности в дозах 0,3 мкг/кг/сут (примерно в 6 раз выше МРДЧ), в 19% отмечалась смерть самок, снижение массы тела у плодов, уменьшение числа новорожденных, проживших 24 ч. В исследованиях перинатального и постнатального развития у крыс было отмечено развитие гиперкальциемии у потомства самок, получавших кальцитриол в дозах 0,08 или 0,3 мкг/кг/сут (примерно равных и в 3 раза выше МРДЧ), гиперкальциемия и гиперфосфатемия у самок, получавших кальцитриол в дозах 0,08 или 0,3 мкг/кг/сут, и повышение сывороточного азота мочевины у самок, получавших кальцитриол в дозе 0,3 мкг/кг/сут. В другом исследовании у крыс масса тела у самок была слегка снижена при дозах кальцитриола 0,3 мкг/кг/сут (примерно в 3 раза выше МРДЧ), введенных с 7-го по 15-й день беременности.

    У новорожденных женщин, получавших кальцитриол в дозах 17–36 мкг/сут (примерно в 17 и 36 раз выше МРДЧ) в период беременности, проявлялись умеренная гиперкальциемия на 2-е сутки жизни с возвратом к нормальным значениям на 3-й день.

    При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).

    Категория действия на плод по FDA — C.

    В небольших количествах проникает в грудное молоко женщин (2,2±0,1) пг/мл.

    Побочные действия вещества Кальцитриол

    Системные эффекты. Симптомы передозировки витамина D: синдром гиперкальциемии или интоксикации кальцием (в зависимости от тяжести и продолжительности гиперкальциемии).

    Ранние симптомы: слабость, длительная головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, миалгия, боль в костях, металлический привкус во рту, снижение аппетита, абдоминальная боль, жажда, повышение частоты мочеиспускания, особенно ночью, или полиурия, аритмия.

    Поздние симптомы: боль в костях, полидипсия, анорексия, ноктурия, конъюнктивит, панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение либидо, повышение мочевинного азота крови, альбуминурия, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), эктопическая кальцификация, нефрокальциноз, артериальная гипертензия, дистрофия (слабость, снижение массы тела), нарушение чувствительности, дегидратация, апатия, задержка развития, инфекции мочевыводящих путей; редко — психоз. Аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница; очень редко — эритематозные поражения кожи).

    У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может привести к увеличению уровня креатинина в сыворотке.

    При местном применении: дерматит.

    Взаимодействие

    Тиазидные диуретики, кальцийсодержащие ЛС (в высоких дозах) — увеличивают риск гиперкальциемии; однако это может быть терапевтически оправдано у пожилых пациентов и в группах высокого риска, когда необходимо назначать витамин D или его производные совместно с кальцием; при длительной терапии необходим тщательный мониторинг концентрации кальция в сыворотке. Индукторы микросомального окисления (в т.ч. противосудорожные средства, барбитураты, примидон) ускоряют метаболизм и способствуют снижению действия кальцитриола. Колестирамин, колестипол и минеральные масла — уменьшают всасывание и редуцируют концентрацию в сыворотке крови. Кальцитриол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии. Несовместим с витамином D и его производными (повышает риск развития гипервитаминоза D). Требуется осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов, т.к. повышается риск возникновения аритмии вследствие развития гиперкальциемии. При длительной терапии алюминийсодержащими антацидами одновременно с кальцитриолом повышается уровень алюминия в крови, что может привести к интоксикации алюминием (особенно при хронической почечной недостаточности). На фоне одновременного применения магнийсодержащих антацидов возможно развитие гипермагниемии, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Кальцитриол при сопутствующем применении с кальцитонином, этидроновой и памидроновой кислотами может снижать их эффект при лечении гиперкальциемии. Добавление витамина D при лечении глюкокортикоидами может быть рекомендовано при их длительном использовании.

    Передозировка

    Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов — гиперкальциемия, гиперкальциурия, гиперфосфатемия.

    Лечение: при случайной передозировке — промывание желудка, назначение противорвотного средства (для предупреждения дальнейшего всасывания), для выведения препарата с фекалиями в качестве слабительного средства применяют вазелиновое масло. При развитии гиперкальциемии — прекращение приема препарата, диета с пониженным содержанием кальция, наблюдение за пациентом до нормализации уровня кальция в плазме. Далее терапию можно возобновить либо с применением уменьшенной дозы, либо с увеличением интервала между приемами. При острой гиперкальциемии — гидратирование (с целью стимуляции диуреза); при увеличении костной резорбции — назначение кальцитонина (способствует уменьшению содержания кальция в сыворотке).

    Пути введения

    Внутрь, наружно.

    Меры предосторожности вещества Кальцитриол

    Дозу препарата необходимо рассчитывать индивидуально на основании реакции пациента (для предупреждения гиперкальциемии). Эффективность лечения обеспечивается определением адекватной суточной дозы кальция, включая при необходимости изменения в диете и приеме препаратов или БАДов, содержащих кальций (некоторые пациенты могут обойтись уменьшенным потреблением препаратов кальция, а при тенденции к гиперкальциемии — прекратить их прием). У пожилых пациентов требуется тщательный индивидуальный подбор дозы (для предупреждения гиперкальциемических осложнений).

    Не следует одновременно назначать другие препараты витамина D, включая его производные, употреблять пищу, обогащенную витамином D (сливочное масло, яйца и т.д.).

    В период лечения необходимо регулярно контролировать уровень кальция и неорганических фосфатов в плазме и моче, в особенности у пациентов с почечной остеодистрофией, а также находящихся на длительном постельном режиме (в частности после операции).

    Пациентам с нормальной функцией почек следует избегать обезвоживания путем потребления достаточного количества жидкости.

    Наблюдение за уровнем кальция в сыворотке в период лечения необходимо проводить по крайней мере два раза в неделю; при превышении уровня кальция на 1 мг/100 мл (250 мкмоль/л) по сравнению с нормой — 9–11 мг/100 мл (2250–2750 мкмоль/л), либо при увеличении уровня креатинина в сыворотке до 120 мкмоль/л и более прием препарата немедленно прекращают. Возобновление лечения допускается только после нормализации уровня кальция в сыворотке с использованием дозы, уменьшенной на 0,25 мкг.

    При одновременном назначении барбитуратов и противосудорожных препаратов может потребоваться увеличение дозы кальцитриола.

    При лечении остеопороза в начальный период концентрацию кальция в сыворотке необходимо измерять через 4 нед, 3 и 6 мес, после этого контрольные анализы необходимо проводить с интервалом 6 мес.

    Риск раздражения кожи увеличивается при нанесении мази на лицо. После нанесения мази необходимо вымыть руки. При случайном попадании мази на слизистую оболочку глаз, рта или носа необходимо тщательное промывание теплой водой.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Рокальтрол® 0.005
    Остеотриол 0.0007