Талидомид

Талидомид

Химическое название

(±)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил) изоиндол-1,3-дион

Химические свойства

Талидомид – седативное снотворное средство. На данный момент препарат используют только в качестве иммунодепрессанта из-за его высокой тератогенности и способности вызвать периферический неврит.

Лекарственное средство представляет собой белый кристаллический порошок, не имеющий специфического вкуса или запаха. Вещество нерастворимо в бензине и эфире, плохо растворимо в воде, этаноле, уксусной кислоте и метаноле. Данное химическое соединение – производное глутаминовой кислоты, его молекула состоит из двух частей: глутаримида и фталимида. Температура плавления средства 271 градус Цельсия. Молекула обладает изомерией. Существует право- и левовращающий изомер, последний обладает способностью встраиваться на клеточную ДНК на участке связи и препятствовать нормальному процессу репликации ДНК зародыша.

Препарат был синтезирован в 1954 года немецкой фарм. компанией Chemie Grünenthal во время попыток производства антибиотиков из пептидов. Изначально предполагалось, что вещество будет использоваться в качестве противосудорожного средства, однако во время исследований обнаружилось, что лекарство обладает выраженным успокаивающим и снотворным эффектом. Спустя 3 года препарат официально поступил в продажу, при этом, его рекомендовали к приему беременным женщинам. Было установлено, что в период с 56 по 62 год, в результате лечения данным веществом на свет появилось около 10000 детей с врожденными уродствами. К 1961 году средство изъяли из продажи. Однако, в 90-х годах 20 века, ученые вновь обратили свое внимание на Талидомид. После дополнительных исследований были обнаружены противораковые и иммунодепрессивные свойства препарата. С 1998 года лекарство было утверждено FDA для лечения проказы.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное, седативное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Под действием препарата Талидомид происходит угнетение процессов ангиогенеза и образование фактора некроза опухоли. Также данное вещество ингибирует миграцию лейкоцитов, изменяет количество Т-киллеров и Т-хелперов, вызывает рост уровня интерлейкинов и интерферона-G.

Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозировки. Лекарство не накапливается в организме. Степень связывания с белками плазмы – порядка 55-66% (правый и левый изомеры).

Талидомид практически не метаболизируется в печени. Предположительно, вещество подвергается самопроизвольному не ферментному гидролизу в плазме крови. Продукты метаболизма выводится с мочой.

Показания к применению

В настоящее время препарат используют:

  • для лечения проказы;
  • при множественной миеломе;
  • при лечении пациентов с серьезными онкологическими заболеваниями.

Противопоказания

Лекарство нельзя назначать:

  • при аллергии на действующее вещество;
  • пациентам моложе 18 лет;
  • беременным и кормящим грудью женщинам;
  • если пациент – женщина детородного возраста и заболевание поддается лечению другими препаратами;
  • при выраженной нейтропении.

Побочные действия

Лечение данным веществом должно проводиться под контролем врача.

Во время приема лекарства могут проявиться:

  • слабость, сонливость, головные боли;
  • нарушение менструального цикла, головокружение, повышение температуры тела;
  • периферический неврит, нейтропения, лейкопения;
  • тромбоцитопения, снижение сексуального влечения;
  • тремор, тахикардия, изменение АД, тромбоз вен, запор;
  • астения, летаргия, повышенная утомляемость, чувствительность к свету;
  • кожные аллергические реакции.

Талидомид, инструкция по применению (Способ и дозировка)

В зависимости от тяжести болезни и формы выпуска используют разные схемы лечения, которые назначает лечащий врач.

Инструкция на Талидомид

Таблетки принимают внутрь, перед отходом ко сну.

При множественной миеломе рекомендуется использовать по 0,2 г препарата в день. Каждые 7 дней дозировку можно повышать на 0,1 г. Максимальная суточная доза = 0,8 грамм Талидомида. Продолжительность лечения определяется в индивидуальном порядке.

Передозировка

Прием высоких доз (до 14 грамм за раз) препарата не вызвал летального исхода или угнетения дыхательной функции. При передозировке могут усилиться побочные эффекты. Лечение – симптоматическое, показана коррекция дозировки.

Взаимодействие

Талидомид лучше не сочетать с барбитуратами, хлорпромазином, резерпином, алкоголем, бензодиазепинами, опиатными анальгетиками, снотворными средствами, анксиолитиками, нейролептиками и антидепрессантами.

Лекарство усиливает седативное действие антигипертензивных средств, баклофена, антигистаминов.

Одновременный прием препарата с зальцитабином, диданозином, винкристином повышает риск развития периферической нейропатии.

Доксорубицин увеличивает вероятность развития тромбоэмболии и тромбозов.

Условия продажи

По рецепту.

Особые указания

С осторожностью данное вещество назначают женщинам в детородном возрасте. Рекомендуется использовать надежные барьерные методы контрацепции во время лечения препаратом и в течение 12 недель после завершения. Также нельзя быть донором спермы и крови.

Пациентам, которые принимают Талидомид, нельзя управлять автомобилем.

С алкоголем

Лекарство усиливает седативный эффект от приема алкоголя.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Торговые названия лекарства: Софтенон, Теназадрин, Thalidomide, Контерган, Мирин 100.

Отзывы

Отзывы об использовании данного препарата неоднозначные. Многие боятся принимать это лекарство из-за его печальной репутации в прошлом. Однако те, у кого была грамотно подобрана дозировка средства, хорошо отзываются о нем при лечении болезни Бехтерева, множественной миеломы и т.д. После прохождения курса ремиссия длится от нескольких месяцев до полугода. Побочные реакции проявляются с частотой, которая указана в официальной инструкции.

Цена Талидомида, где купить

Купить Талидомид можно в интернет-магазине в виде препарата Мирин, примерная стоимость составляет 6 тыс. рублей за 30 капсул, по 50 мг каждая.

Ошибка фармацевтов, которая стоила жизни тысячам младенцев

Наверное, ни одна другая ошибка в современной медицине не может соперничать в масштабе драматических последствий с талидомидом. У этого препарата был ряд побочных эффектов, из-за которых пострадали взрослые и, в куда большей степени, новорожденные: тысячи детей родились с врожденными дефектами, почти половина из них не дожила до своего первого дня рождения. Талидомид стал настоящей социальной катастрофой, которая имела заметные последствия для фармацевтической отрасли.

В конце 1950-х годов талидомид как седативное средство на рынок Западной Германии вывела компания Chemie Grünenthal. Но наибольшую популярность оно обрело среди беременных женщин как противорвотный препарат при утренней тошноте. Это был своеобразный приятный побочный эффект. О более страшных эффектах, которые вскроются со временем, пока никто не знал. А потому в аптеках талидомид и препараты на его основе отпускали без рецепта врача.

Лекарство было относительно недорогим и довольно быстро завоевало популярность на немецком рынке. Каждый месяц с заводских мощностей фармацевтической компании Chemie Grünenthal сходило около 20 млн таблеток. Только в 1960 году было продано около 14,6 тонны препарата. Он же по лицензии со временем стал выпускаться в других европейских странах.

Талидомид описывали как небарбитуратный седативный препарат, который способен был погрузить пациента в глубокий сон без похмелья и риска развития зависимости. Это было явное маркетинговое преимущество лекарства по сравнению со снотворными препаратами первого поколения. Они нарушали структуру сна и при повторном применении вызывали развитие зависимости, сравнимой с наркотической.

Во время тестирования на грызунах среднюю летальную дозу препарата выявить не удалось, а потому талидомид считали вполне безопасным для человека. Создатели лекарства не провели тестирование на вредное тератогенное действие — нарушение эмбрионального развития. Простыми словами, талидомид не тестировали на беременных животных. На то были причины, но о них чуть ниже.

Акушер из Сиднея

Весной 1961 года в одном из сиднейских роддомов австралийский акушер Уильям Макбрайд принял ребенка с деформированными руками и проблемами внутренних органов. Через несколько недель на руках врача оказались еще два новорожденных пациента с аналогичными отклонениями. В декабре того же года в письме, опубликованном медицинским журналом The Lancet, доктор напишет, что все роженицы принимали талидомид, который он лично прописал им как антирвотное средство при утренней тошноте.

— В последнее время я заметил, что частота множественных тяжелых аномалий у детей от женщин, принимавших талидомид во время беременности, составляет почти 20%.

Врач отметил, что поражению подвергается костное развитие. В результате у новорожденных диагностируется полидактилия (лишние пальцы) и синдактилия (сросшиеся пальцы), наблюдается недостаточное развитие длинных костей.

Независимо от австралийского коллеги немецкий педиатр и генетик Видукинд Ленц описал несколько аналогичных случаев в Западной Германии. Подозрения о связи талидомида с детьми, имеющими врожденные пороки, были слишком сильны, и препарат начали запрещать.

Большинство аномалий развились в результате принятия беременными лекарства в период с 34 по 49 день после последнего менструального цикла. При этом достаточно было одной таблетки, чтобы риск развития аномалии у плода резко вырос.

Сложно подсчитать, сколько женщин за почти пять лет успели воспользоваться талидомидом. Однако эпидемия врожденных дефектов, вызванная этим препаратом, на тот момент стала одной из крупнейших в истории, созданных руками самого человека. По различным подсчетам талидомид стал причиной тяжелых аномалий у 8000—12 000 детей. Около 40% младенцев не доживали до своего первого дня рождения. Поступали сообщения о возросшем числе выкидышей в этот период.

Маленькая женщина против фармкомпании

Талидомид появился и в США, но в качестве транквилизатора. Массовому потребителю, и уж тем более без рецепта врача, он не был доступен.

Доктор медицины и фармаколог Фрэнсис Келси в те годы работала в управлении по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). Она лишь месяц как заступила на новую должность, когда ей на рассмотрение попал талидомид. Предполагалось, что это будет простой обзор снотворного, которое уже широко применялось в Европе и Канаде. Никаких проблем у производителя с доступом препарата на рынок США не ожидалось.

Но Келси не стала полностью полагаться на опыт зарубежных коллег. Ее смутило отсутствие адекватных данных по токсичности и усвоению лекарства.

В 60-х годах прошлого века многие врачи были уверены в том, что плацентарный барьер полностью защищает плод беременной женщины от вреда. Этот барьер действительно регулирует проникновение различных веществ из крови матери в кровь ребенка и обратно. Однако ранние исследования Келси на животных продемонстрировали, что некоторые препараты могут все же проникнуть через эту защиту.

Но лицензиат талидомида в США соответствующих исследований на беременных животных не проводил: по крайней мере, в заявке на одобрение об этом не было ни слова. Да и в целом доктору приложенные документы о безопасности показались похожими больше на хвалебный отзыв. А потому Келси отклонила первоначальную заявку и затребовала более дотошных тестов.

Близился предновогодний сезон, когда продажи седативных значительно возрастали. Вместо дополнительных клинических испытаний фармацевты принялись названивать Келси и приходить к ней в кабинет с требованием одобрить препарат. Вслед за настойчивыми увещеваниями на стол специалиста ложились все новые и новые заявки на одобрение талидомида. Она прилежно их раз за разом отклоняла.

В это время по всему миру стали появляться сообщения о том, что лекарство может обладать неврологической токсичностью и вызывать периферический неврит — снижение или утрату чувствительности периферических нервов. Вскоре до США докатилось известие о негативном влиянии талидомида на развитие человеческого плода. Доступ препарату на американский рынок был окончательно закрыт.

В 1962 году за свою стойкую позицию Келси была удостоена президентской награды «За выдающуюся гражданскую службу». Получила она ее из рук Джона Кеннеди.

— Ее исключительный подход при оценке нового препарата на безопасность предотвратил огромную трагедию врожденных дефектов в США. Благодаря высоким способностям и непоколебимой уверенности в своем профессиональном решении она внесла выдающийся вклад в защиту американского народа, — заключил президент.

Во время своей дальнейшей работы в FDA женщина помогла сформировать законы о клинических испытаниях и о необходимости согласия пациентов при испытании лекарств.

Никто не виноват

Фармацевтическая компания Chemie Grünenthal по сей день утверждает, что тестирование талидомида соответствовало стандартам своего времени. Куда более важным был вопрос о том, когда именно производитель узнал о страшном побочном эффекте препарата и можно ли было предотвратить катастрофу? Но судебное расследование, которое длилось пять лет, так и не дало ответов.

В 1967 году государственный прокурор в Аахене в конце концов выдвинул обвинения в том, что по меньшей мере 5000 детей в Западной Германии были рождены с отклонениями и дефектами, а еще 5000 взрослых заболели нервными расстройствами. Все эти годы обвинители изучали медицинские истории пострадавших. Директора и восемь других руководителей Chemie Grünenthal обвиняли в непредумышленном убийстве, нанесении тяжких телесных повреждений и нарушении фармацевтических законов страны. Обвинительный акт занимал 972 страницы.

Как ни странно, ни один из обвиняемых, ни сама компания не были привлечены к ответственности за эту катастрофу.

Судебные слушания начались в 1968 году и длились больше двух лет. В прессе той поры по масштабу их сравнивали с Нюрнбергским процессом. За это время 120 свидетелей дали показания, были заслушаны 60 экспертов и зачитано более 2000 документов. Всего на разбирательство с учетом инфляции государство потратило около $13,6 млн.

Обвинители представляли интересы 400 истцов. Интересы фармацевтической компании защищали четыре десятка адвокатов. Судебные заседания проходили три раза в неделю, и в СМИ подсчитали, что решение будет вынесено не ранее чем через три года. Но они ошибались.

В декабре 1970 года девять обвиняемых покинули зал суда свободными людьми. С них сняли все обвинения. Тысячи немецких семей, дети в которых не имели конечностей либо были обезображены из-за действия талидомида, вынуждены были согласиться на компенсационную схему от правительства Западной Германии и Chemie Grünenthal. Последняя обязалась основать фонд на 100 млн марок (около $179,5 млн по нынешним меркам), из которого на протяжении долгих лет должны были поступать выплаты пострадавшим. Правда, выплаты начались лишь в 1972 году. И сперва они были нерегулярными и небольшими.

Как писали несколько лет назад британские СМИ, в архивах им удалось обнаружить вмешательство немецкого правительства в судебный процесс. За полгода до прекращения суда руководители Chemie Grünenthal встречались с министром здравоохранения. За этой встречей последовала еще одна, с привлечением четырех министерств. Судя по всему, в кулуарах с политической элитой представители фармацевтической компании поставили условие: либо они выплачивают определенную компенсацию, либо по максимуму затягивают судебное разбирательство, а также апелляцию. В результате выплаты пострадавшим были бы отложены еще минимум на десять лет. С решением суда по уголовному делу они были бы больше, но…

Формально уголовное преследование было прекращено, так как первоочередной задачей было не обвинить в трагедии несколько человек, а изменить систему производства и распространения лекарственных препаратов. Виновных в смерти тысяч детей не было.

Талидомид серьезно повлиял на отношение к тестированию лекарств. Впервые препарат продемонстрировал, что реакция на лекарственные средства у различных видов животных может проявляться по-разному. Мыши, например, оказались куда менее чувствительны к талидомиду, чем приматы или кролики. К тому же фармацевтические компании начали применять тестирование in vitro («в пробирке») — вне живого организма, а также увеличили число видов животных для проверки.

Фото: Tom Pilston / The Guardian

В европейских странах, а также в Азии, Австралии и Канаде до сих пор живут тысячи людей с увечьями, которые не позволяют им вести привычный нам образ жизни. Многие из пострадавших нуждаются в постоянном уходе и помощи. Компания Chemie Grünenthal лишь в 2012 году извинилась за то, что производила талидомид:

— Мы просим вас расценивать наше долгое молчание как признак молчаливого шока, который ваша судьба вызвала у нас. Мы узнали, как важно вести открытый диалог с пострадавшими. Мы бы хотели, чтобы этой трагедии не было.

Нынче талидомид снова используется в медицине — для лечения проказы и онкологии. Его применение находится под строгим надзором Всемирной организации здравоохранения.

«Талидомидные дети» — люди, родившиеся с уродствами из-за приёма их матерями талидомида

«Талидомидная катастрофа» — самый яркий в истории пример последствий приёма непроверенных лекарств.

В 1954 году немецкая фармацевтическая компания «Chemie Grünenthal» разработала лекарство на основе антибиотиков из пептидов и назвала его «Талидомид». Изначально предполагалось, что препарат станет недорогим и эффективным противосудорожным средством, однако, в ходе клинических испытаний выяснилось, что противосудорожным эффектом он не обладает, зато является прекрасным успокаивающим и снотворным лекарством.

Терапевты по всему миру были впечатлены действием талидомида. В ходе испытаний лекарства на животных, в частности, мышах, препарат показал себя исключительно с лучшей стороны и не выявил никаких побочных эффектов. Представители компании-производителя упирали на то, что талидомид абсолютно безопасен и дёшев в производстве, что и позволило получить лицензию на производство и распространение препарата.

В 1957-м году препарат был выпущен в продажу в Германии, а к 1958-му году производился и продавался уже в 45 странах мира под 37 разными названиями. Никаких дополнительных исследований ни в одной из этих стран не проводилось. С августа 1958-го года талидомид стал рекламироваться как «лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей» от предродовых беспокойств, а также токсикоза.

25 декабря 1956 года в семье сотрудника самой «Chemie Grünenthal» родилась дочь без ушей. Мужчина давал своей беременной жене талидомид, который брал на работе. На этот факт никто не обратил особого внимания, однако уже к 1961-му году число младенцев, появляющихся на свет со врождёнными уродствами возросло настолько, что немецкий педиатр Ганс-Рудольф Видеманн назвал это «эпидемией».

Дальнейшие разбирательства и суды выявили крайне негативные последствия употребления талидомида беременными женщинами: препарат буквально уродовал эмбрион, воздействуя как на внешние, так и на внутренние органы. 40% «талидомидных детей» не дожили до своего 1-го дня рождения. Те же, кто выжил, отличаются различными внешними дефектами, среди которых наиболее распространёнными являются: полное отсутствие или сильная недоразвитость рук, ног, ушных раковин, глаз, недоразвитость мимических мышц. За период с 1956-го по 1962-й года по всему миру (Германия, Франция, Великобритания, США, Япония и другие) родилось от 8000 до 12000 «талидомидных детей», чьи тела навсегда изувечены из-за халатности и жадности фармацевтических корпораций.

В настоящее время талидомид применяется для лечения проказы, множественной миеломы и других серьёзных онкологических заболеваний.

Талидомидная трагедия

Талидомид – лекарство, вошедшее в историю и, к сожалению, далеко не из-за того, что отличается хорошим качеством или выраженным лечебным эффектом. Хотя эффект, бесспорно, есть: в период с 1956 по 1962 годы в ряде стран мира родилось, по разным подсчётам, от 8000 до 12 000 детей с врождёнными уродствами, обусловленными тем, что матери принимали препараты талидомида во время беременности. 7 тысяч младенцев умерли в первые минуты жизни. Пожалуй, это одна из самых скандальных историй, связанных с побочными эффектами от какого-либо препарата.

Началось всё с того, что в 1954 году немецкая фармацевтическая компания Chemie Grünenthal разработала противосудорожный препарат талидомид (thalidomide). В 1955 году она неофициально выслала бесплатные образцы нового лекарства ряду врачей Германии и Швейцарии для клинической проверки. Тестирование показало, что противосудорожного из талидомида вовсе не получилось, зато успокоительное вышло отличное. Действие таблеток впечатлило многих медиков, ведь оно явно выделялось на фоне работы применявшихся в то время снотворных. Особо отмечалась безопасность передозировки. Мировая фармацевтика в то время посчитала изобретение этого препарата настоящим прорывом в лечении расстройств сна. И как было не посчитать, ведь человек моментально погружался в здоровую и совершенно естественную дремоту. Небывалый положительный эффект наблюдался у беременных, склонных к расстройствам такого рода.

Разумеется, были проведены также и опыты на животных. Они, в первую очередь, подтвердили, что противосудорожными свойствами талидомид не обладает. Кроме того, передозировка не убивала подопытных зверьков, что позволило считать препарат безопасным. Однако седативного воздействия лекарство на мышей не оказывало, поэтому представителям компании Chemie Grünenthal для демонстрации оного пришлось изготовить особую клетку, которая служила для измерения малейших движений животных. Несмотря на то, что хвостатые после приёма пилюль бодрствовали, их движения замедлялись в большей степени, чем у тех животных, которым вводили другие седативные средства. Комиссия убедилась в эффективности и безопасности предложенных таблеток и дала лицензию на производство.

Через 2 года после этого, в 1957 году, препарат был официально выпущен в продажу в Германии под названием Contergan, в апреле 1958 года в Великобритании – под названием Distaval. Кроме того, талидомид поставлялся на рынок в составе лекарственных средств для самых разных случаев, например, Asmaval – против астмы, Tensival – против повышенного кровяного давления, Valgraine – против мигрени. В общей сложности, талидомид продавался в 46 странах под 37 разными названиями. Никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной стране не проводилось.

В 1958 году производители допустили самую главную, фатальную, ошибку: они заявили, что тилидомид – лучшее средство для беременных. Само собой, мелкие компании моментально зацепились за эту идею и построили на ней рекламную компанию успокоительного средства. К 61-му году опасные таблетки стали одними из самых продаваемых в ряду седативных препаратов, а в Германии и вовсе вышли на первое место. Единственной героиней в этой скандальной истории оказалась американский доктор Фрэнсис О. Келси, задействованная в процедуре лицензирования лекарства. Её насторожили недостаточность исследовательской базы и тот факт, что производитель умалчивал о возможном развитии периферических невритов, спровоцированных приёмом снотворного. Несмотря на давление со стороны фармацевтов, Фрэнсис препарат не одобрила и запретила его выход на рынок США. Само собой, в тот момент она ещё не подозревала, сколько жизней спасла, приняв такое решение.

Как события развивались дальше, вы уже знаете. Небывалый всплеск рождения малышей с различными уродствами всколыхнул общественность. Ребёнок без ушей появился на свет 25 декабря 1956 года даже в семье сотрудника самой «Chemie Grünenthal», так как тот «угощал» беременную жену ещё не выпущенным официально талидомидом, позаимствованным на работе. Лекарственное вещество, ранее широко использовавшееся в качестве седативного средства, оказалось крайне опасным. Врачи с опозданием осознали: если женщина принимает данные таблетки во время первых трех месяцев беременности, то это может привести к формированию дефектов развития плода, среди которых наиболее часто встречается недоразвитие конечностей. Критический период для плода – 34-50 дней после последней менструации у будущей мамы (от 20 до 36 дней после зачатия). Вероятность появления ребёнка с физическими уродствами появляется после приёма всего одной таблетки талидомида в этот промежуток времени. Среди наиболее распространённых внешних проявления выделяются дефекты или отсутствие верхних или нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влияет на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы, а также может приводить в отдельных случаях к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом. Не менее ужасает, что данные физические уродства могут передаваться по наследству. Об этом заявили представители английского Общества жертв талидомида. В качестве доказательства они привели историю 15-летней Ребекки, внучки женщины, принимавшей талидомид. Девочка родилась с укороченными ручками и тремя пальцами на каждой руке – типичным уродством, связанным с этим препаратом. Точно такие же изменения наблюдались и у детей, родившихся во время первой волны использования лекарства.

Самое удивительное, что к концу 60-ых годов препарат вновь вернулся на рынок. В настоящее время талидомид применяется для лечения проказы, множественной миеломы и других серьёзных онкологических заболеваний. Больным дают чёткие рекомендации по поводу сексуальной жизни и возможных рисков, но за их соблюдением никто, конечно же, не следит.
На фото: памятник жертвам талидомида в Лондоне (2005 год). В качестве модели выступала Элисон Леппер, которая на момент создания скульптуры была беременна. Ее ребенок вырос здоровым.

ТАЛИДОМИД
(таблетки по 50 мг, 100 мг)
“МИРИН”

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Талидомид лекарственное средство, обладающее выраженным тератогенным действием и его прием беременными женщинами вызывает значительные нарушения лимфосистемы (амелия, фокомелия), внутренних органов или внутриутробную гибель плода. Даже единичная доза может оказать тератогенное воздействие.
Талидомид строго противопоказан как беременным женщинам так и тем, которые планируют беременность. Чтобы избежать аномалий плода, женщина детородного возраста должна быть четко осведомлена о риске, а сексуально активные женщины должны использовать надежные методы контрацепции. Прочитайте внимательно раздел «Меры предосторожности»

Информация для врачей и пациентов из стран, в которых талидомид не зарегистрирован:

Талидомид могут прописывать и назначать только врачи, которые заполнили и подписали “Сертификат об ответственности” фирмы Липомед, а также те врачи, которым разрешено участвовать в проведении клинических испытаний Талидомида. Пациентов необходимо информировать, что упомянутый выше продукт не зарегистрирован для лечения. Необходимо разьяснить рациональность его применения с исчерпывающими ответами. Перед началом лечения, пациент или его уполномоченный представитель, соответственно, находится в здравом уме и должен дать письменное информированное согласие на лечение указанным препаратом в соответствии с информацией, приведенной в листке для пациента. В дальнейшем необходимо детально информировать пациентов о том, что талидомид – лекарство, обладающее потенциально опасными побочными эффектами. Врачи должны обратить внимание на потенциальную опасность для плода беременных женщин, а также проинформировать пациента о необходимости использования двух безопасных методов контрацепции и постоянное проведение тестов на беременность.


ВВЕДЕНИЕ
Талидомид был введен в 1954 году как гипноседативный лекарственный препарат, и было установлено, что он обладает множеством иммуномодулирующих эффектов 1. К 1961 году он был отозван с рынка ввиду сильно выраженного зависимого тератогенного эффекта, и он может быть причиной фокомелии 2-4. Несмотря на эти проблемы, талидомид использовался на протяжении многих лет для лечения неонкологических заболеваний таких как проказа, рецидивирующий афтозный стоматит, болезнь Бехчета, резистентный артрит, системная красная волчанка 5-8, гомологичная болезнь 9-12, отторжение трансплантата13. Ранее наблюдавшиеся случаи противоопухолевой, хотя и не цитостатической, эффективности были описаны у пациентов с саркомой и другими новообразованиями, но были забыты 14-17. Позднее, из-за ангиогенного эффекта 18-22, талидомид использовался при таких злокачественных новообразованиях как резистентная множественная миелома 23 и саркома Капоши 24-26. Талидомид может оказывать благоприятный эффект замедления процесса метастазирования ингибируя миграцию клеток и модифицируя экспрессию адгезированных молекул 27 включая интегрины 28-30 либо экспрессию различных цитокинов и факторов роста 31. С 2000 года по всему миру проводятся клинические испытания в режиме монотерапии талидомидом либо с курсом полихимиотерапии включая ряд гематологических и онкологических показаний, таких как множественная миелома, миелодисплазия, глиобластома, меланома, саркома и другие злокачественные образования, соправождающиеся воспалительной активностью иммунной системы.

ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Молекула талидомида была вперые синтезирована немецкой компанией “Хеми Грюненталь” (Chemie Gruenenthal) в 1950-е годы. В процессе синтеза пептидов были открыты 2,6-диоксо-3-амино-пиперидины и N-фталил-глутамин-ацид-амид ((±-?- N-фталимидо) глутаримид, рацемат-1,3-диоксо-2— изоиндол, талидомид К17, Contegran® Gruenenthal), которые проявили такие же фармакологические свойства как седативное лекарственное средство с противорвотным эффектом. Препарат считался не токсичным, так как исследования на различных видах животных не давали основания предполагать тератогенность для людей 32.
Молекула имеет циклическую структуру с двумя кольцами: левосторонний фталимид и правосторонний глутаримид с ассиметричным атомом углерода 11. Таким образом, талидомид присутствует как рацемат с оптически активной S –(-) и R-(+) изомерными формами.

Структурная формула:

Молекулярная масса: 258,2

Молекулярная формула:С13H10N2O4

(±)-?-(N-фталимидо) глютаримид – это кристаллический белый либо грязно-белый порошок с точкой кипения 271 ?С (нескоррект.). Молекула слабо растворима в воде, метаноле, этаноле, ацетоне, эфире уксусной кислоты, уксусной кислоте, бутил ацетате и ледяной уксусной кислоте , относительно хорошо растворим в диоксане, диметилформамиде, диметилсульфоксиде и пирине. Талидомид нерастворим в хлороформе, бензоле32.
Порошок стабилен при комнатной температуре и должен храниться в герметически закрытом контейнере в защищенном от света месте 33. В водных растворах талидомид подвержен самопроизвольному гидролизу in vitro и in vivo. Это можно предотвратить подкислением либо хранением при низкой температуре при -70 ?С. При 37?С и рН 7,4 период полураспада водного раствора талидомида <5 часов. Повышение рН или температуры приводит к значительному снижению периоду полураспада 34.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА / ПОСТАВКА
Талидомид поставляется в таблетках покрытых оболочкой, содержащих 50мг и 100 мг действующего вещества, а также, в качестве наполнителей, безводную лактозу, кополивидон, тальк, магния стеарат, микрокристаллическую целлюлозу. Лекарственное средство поставляется в блистерах по 10 таблеток, в упаковке по 30 таблеток. Хранить при температуре от +15?С до +30?С в месте, защищенном от света и влаги.

СПОСОБ ДЕЙСТВИЯ 35
Талидомид обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиангиогенным действием , однако механизм действия окончательно не установлен. Иммунологические эффекты талидомида могут существенно варьировать в различных условиях, и, возможно, связаны с супрессией черезмерной выработки альфа-фактора (TNF-?) некроза опухоли и снижением модуляции адгезированных молекул поверхности отдельных клеток, вовлеченных в миграцию лейкоцитов 30-36.
Из-за быстрого взаимного превращения двух изомеров талидомида in vivo различия в терапевтических и неблагоприятных эффектах стираются в значительной степени 37. Примером этому является то, что R-талидомид обладает более выраженным седативным эффектом, чем его S-форма 38.

ФАРМАКИКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТА У ЧЕЛОВЕКА
При однократном приеме дозы в дозовом промежутке 100-300 мг фармакокинетика является линейной. При многократном приеме фармакокинетика близка к профилю однократного приема дозы. Пероральный прием талидомида на протяжении трех недель не приводит к изменению кинетики либо кумуляции препарата 43. Различные исследования отмечают большую индивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров. Причинами таких различий могут быть отличия в технологии приготовления лекарственного препарата, сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта и печени, а также время проведение анализа крови 44.

Абсорбция
Предполагается, что Талидомид абсорбируется медленно и полностью в соответствии с моделью линейной пероральной абсорбции 45. Среднее время для достижения пика концентрации (tmax) в плазме варьирует от 2,5 до 4,4 часов , а пик концентрации в плазме варьирует от 1,15 до 3,47 ?г/мл.
Среднее значение AUC (площадь под кривой) пропорционально дозе и средние периоды полураспада при различных дозах идентичны 44.

Распределение
Показатель распределения талидомида очень велик (65 л при дозе 200 мг) и предполагается его полная биодоступность 44.
Высокие конентрации талидомида отмечаются в желудочно-кишечном тракте, печени и почках 46. Неизвестно присутствует ли талидомид в мужской сперме.
Среднее значение связывания с белком плазмы составляет 55 % (R-изомер) и 66% (S-изомер). Кровь: распределение в плазме 0,86 (R-изомер) и 0,95 (S-изомер), эритроциты : распределение в плазме 0,58 (R-изомер) и 0,87 (S-изомер) 47.

Метаболизм/биотрансформация
Талидомид не подвергается значительной биотрансформации в печени, а скорее подвергается самопроизвольному неферментному гидролизу в плазме с образованием множественных метаболитов 48. Гидролиз в организме происходит равномерно 47.
Изучение метаболизма в микросомах человека показало, что талидомид не подвергается энзиматическому окислению ферментной системой цитохром Р-450.
В сыровотке 8 –ми волонтеров были определены только низкие концентрации 5’-HO-метаболита. В дальнейшем у пациентов с болезнью Гансена , проходивших лечение единичной дозой талидомида, неметоболизированная часть препарата присутствовала в плазме и моче, метаболиты в плазме не были обнаружены, а очень незначительное количество 5-HO- талидомида было обнаружено в моче 50.
In vitro инкубация микросомов печени мыши (мужские особи мышей Спрага-Дэвли предварительно обработанные фенобарбиталом) с рацемическим талидомидом показала, что биотранфосформация стереоселективна: из S-(-)-талидомида в основном образуется 5-гидрокситалидомид, из R-(+)-талидомида образуется два метаболита, которые вероятнее всего могут быть представлены диастереоизомерами 5’-гидрокситалидомида 51.

Выведение
Средний период полувыведения талидомида составляет от 4,6-18,9 часов в зависимости от суточной дозы. Почечный клиренс варьируется между 6,4 и 10,8 л/час. Хотя талидомид подвергается гидролитическому расщеплению на несколько метаболитов, только малое количество метаболитов талидомида определяются в моче. Основной путь выведения талидомида не через почки 52.

ВЛИЯНИЕ ДИЕТЫ
Пища с высоким содержанием жиров приводит к увеличению времени всасывания на 0,5-1,5 часов. Наблюдается повышение среднего значения Сmax, снижение среднего значения AUC (площади под кривой) и замедление среднего значения tmax 53.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Дерматологические болезни, такие как: узловатая эритема, болезнь Гансена, афтозный стоматит, ротовая афтозная язва, синдром Бехчета, хроническая кожная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, узловатая почесуха, рецидивирующая полиморфная эритема, актиническая почесуха, синдром Шегрена, ВИЧ-обусловленный синдом, связанная с ВИЧ диарея, саркома Капоши, саркоидоз, гистиоцитоз клеток Лангерганса, лимфоцитарная инфильтрация кожи Джесснера, гангренозная пиодермия, уремический зуд у гемодиализных пациентов, дегенерация жёлтого пятна, диабетическая ретинопатия.
Болезни с высокими уровнями TNF-?, такие как: гомологичная болезнь, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, острые приступы рассеянного склероза, болезнь Крона, раковая кахексия , эндотоксический шок.
Аутоиммунные болезни, различные злокачественные опухоли, включая множественную миелому и инфекционные заболевания (особенно микобактериальные заболевания и СПИД).
Дальнейшими терапевтическими вариантами являются заживление ран, воспалительные заболевания, ишемическая болезнь сердца, болезнь периферических сосудов, инфаркт миокарда, регенерация кости, рост опухоли и развитие метостаз опухоли.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Талидомид противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к препарату и его компонентам.
Из-за установленного тератогенного эффекта, даже прием единичной дозы талидомида противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, а также кормящим матерям (см. раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). При отсутствии альтернативного лечения, женщины детородного возраста могут проходить курс лечения талидомидом с обязательными мерами предохранения от беременности (см. раздел Меры предосторожности).
Талидомид может привести к обострению токсического эпидермального некролиза (TEN), синдрома Стивенса-Джонсона либо эксфолиативного дерматита и поэтому противопоказан при этих дерматологических болезнях 54-57.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Талидомид усиливает действие барбитуратов, спирта, хлорпромазина и резерпина.
Взаимодействие с лекарственными препаратами, которые метаболизируются ферментной системой цитохром Р-450, не ожидается 50.
Следует избегать приема алкоголя и препаратов, которые могут вызывать сонливость, таких как седативные или транквилизаторы.
Пациентам, принимающих талидомид следует с осторожностью назначать препараты, которые связаны с периферийной невропатией.
Талидомид и оральные контрацептивы: пероральный прием этинилэстрадиола либо норэтиндрона не оказывает влияния на уровень талидомида в сыворотке.

ДОЗА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Лимитирующим дозу фактором при лечении талидомидом. является седативный эффект.
В большинстве клинических испытаний применялась начальная доза 100-200 мг/день.
В течение двух недель доза увеличивалась с 200 мг/день до 800 мг/день, а в отдельных случаях применяли даже дозу – 1200 мг/день. Низкие дозы талидомида в день 25-100 мг/день эффективны при высокой чувствительности к препарату, а также в качестве поддерживающей терапии при определенных показаниях (напр: красная волчанка или множественная миелома) 55 58.
Таблетки рекомендуется принимать перед сном ввиду седативного эффекта препарата.

УГНЕТЕНИЕ СПОСОБНОСТИ К ВОСПРОИЗВЕДЕНИЮ ПОТОМСТВА

Исследования на животных относительно влияния талидомида на детородную функцию не проводились. Талидомид не вызывает дефектов плода во втором поколении 42.

БЕРЕМЕННОСТЬ, КОРМЯЩИЕ МАТЕРИ
Беременность категории Х:
Вследствие установленного тератогенного эффекта талидомида, его применение абсолютно противопоказано беременным женщинам, либо тем, которые планируют беременность и не используют современные средства контрацепции. Даже единичная доза, принятая беременной женщиной может вызвать дефекты плода (см. раздел Предупреждения). Женщина должна либо воздерживаться от гетеросексуальных отношений либо использовать предпочтительно два надежных средства контрацепции, включая как минимум один высокоэффективный метод (например: внутриматочное средство, гормональные контрацептивы, перевязка маточных труб либо вазектомия партнера) за один месяц до начала лечения талидомидом, во время лечения препаратом, и на протяжении трех месяцев после окончания лечения талидомидом. Применение препарата во время беременности может вызвать значительные дефекты развития плода либо его внутриутробную гибель.
Женщины детородного возраста, принимающие талидомид, должны проходить тесты на беременность (чувствительность как минимум 50 mlU/mL(млУ/мл). Первый тест необходимо пройти за 24 часа до начала лечения и затем ежемесячно на протяжении всего курса лечения талидомидом. Тесты на беременность следует проводить, если пациентка пропустила прием средств контрацепции, либо если появились нарушения менструального цикла.
При потенциала возникновении беременности у пациентки во время лечения талидомидом, его прием должен быть немедленно прекращен. Пациентку следует немедленно направить к специалисту акушеру-гинекологу, имеющему опыт в области репродуктивной токсичности, для дальнейшей оценки и консультации.

Не установлено, выделяется ли талидомид с грудным молоком. Вследствие потенциальной возможности серьезной отрицательной реакции у грудных детей на талидомид, следует либо прекратить кормление грудью либо прекратить лечение талидомидом.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ПЕДИАТРИИ
Безопасность и эффективность талидомида для детей в возрасте до 12 лет не установлена, хотя исследования по применению талидомида детьми проводились.

ПОЧЕЧНАЯ / ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Чен и другие показали что только 0,6% от суммарной дозы выводится с мочой в течение 24 часов52. Поскольку нет фармакокинетических данных о метаболитах, рекомендуется регулирование дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Нет также данных о влиянии печеночной недостаточности на фармакокинетику талидомида у человека. Поэтому, пациенты с установленной или подозрением на печеночную недостаточность должны проходить лечение с осторожностью.

Общие побочные реакции
Наиболее часто встречающиеся общие побочные реакции, связанные с применением талидомида: сонливость, головная боль, головокружение и сыпь. В дальнейшем применение талидомида может вызывать дремоту, усталость, периферическую нейропатию, ортостатическую гипотензию, брадикардию, нейропению, и увеличение вирусной нагрузки ВИЧ.

Тератогенность
Наиболее значительная токсичность талидомида проявляется в его тератогенности (см.разделы Предупреждения и Противопоказания). Риск тяжелых врожденных аномалий развития плода, первичной фокомелии или внутриутробной гибели плода очень высок в критический период беременности. Критическим периодом, по разным источникам информации, считается промежуток между 35 и 50 днем после последней менструации. Риск других потенциально тяжелых врожденных аномалий вне пределов данного промежутка не известен, но может быть значительным. Исходя из существующих на данный момент знаний, талидомид не следует принимать на протяжении всего периода беременности.

Нейропатия
В исследованиях с участием 60 пациентов, проходящих лечение от DLE (медикаментозная красная волчанка), после приема средней суммарной дозы – 85 г, у 28% пациентов отмечены проявления нейропатии. Однако время появления нейропатии непредсказуемо и широко варьирует в зависимости от индивидуальной чувствительности и может развиться как после приема минимальной дозы -3г , так и после одного месяца лечения 55. Побочные явления могут быть ослаблены или устранены при снижении дозы препарата или прекращения его применения. В некоторых случаях периферическая нейропатия была необратимой, к примеру, после введения больших доз в течение длительного периода (например 100-300 мг/день на протяжении более чем шести месяцев и годами 59). Парестезии могут сохраняться на протяжении нескольких месяцев после прекращения лечения, нейропатии менее вероятны при актинической пруриго 60.
Основные субъективные симптомы: симметричная болевая парастезия, потеря чувствительности нижних конечностей, перефирическая парестезия дистальных участков нижних конечностей, иногда с вовлечением большого пальца. Позднее могут возникнуть онемение, покалывание, боль или чувство жжения в ногах или руках (периферийная нейропатия), “иголки в пальцах ног”,

гиперестезия, сдавливание, судороги , мышечная слабость.
Объективные признаками являются потеря поверхностной чувствительности в ногах при легком прикосновении и покалываниие, в том числе в области большого пальца и лодыжки.
У одного пациента с диагнозом рак груди, проходящего курс лечения талидомидом, после аллогенной пересадки стволовых клеток крови для GVHD (реакция «трансплантат против хозяина»), наблюдалось развитие периоральной нейропатии.

Побочные эффекты центральной нервной системы
Наблюдается седативный эффект, сонливость, головокружение, нарушение координации, смена настроения, депрессия, а также головные боли.
Установлено, что сонливость снимается метилфенидат гидрохлоридом (Ritalin®). Соотношение польза/риск такого лечения должно быть оценены врачом.
У некоторых пациентов сонливость и усталость снижается на протяжении лечения при тех же дозах талидомида, предположительно появлением тахифилаксии 23.

Тромбоэмболия
Несколько случаев тромбоэмболии описано у пациентов с множественной миеломой, принимавших талидомид в суточной дозе 100-200 мг в сочетании с химиотерапией дексаметазоном, а также у некоторых пациентов с дерматологическими показаниями.

РЕДКИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Астения, дрожь, ослабление либидо, ксеростомия, облысение, боли в животе, боли в шее, ригидность шеи, боли в костях, тошнота, недомогание, повышение аппетита/увеличение веса, кардиоваскулярная токсичность с периферическими или глубокими отеками, сильный запор, диарея, молочница, зубная боль, тремор, головокружение, фарингиты, риниты, синуситы, грибковый дерматит, поражение ногтей, кожная сыпь, сухость кожи, зуд, макуло-папулярная экзантема и импотенция.
Предполагается наличие связи между приступами от талидомида и синдромом Стивенса-Джонс62. Описаны два случая перемежающего дрожания 56.

КАНЦЕРОГЕНЕЗ, МУТАГЕНЕЗ
Длительные тесты на канцерогенность талидомида не проводились. Структурный анализ активности талидомида и его метаболитов с использованием прогнозной модели CASE/MULTICASE (СЛУЧАЙ/МНОГО СЛУЧАЕВ) канцерогенности и мутагенности у Cальмонеллы не показал канцерогенной либо мутагенной активности данных компонентов 39. Не выявлено мутагенности талидомида в тестах на бактериях и млекопитающих (лимфоциты человека, мышей, нейробласты кузнечика, костный мозг мышей и Новозеландского белого кролика) 40 41.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Описаны следующие наиболее часто встречающиеся аномалии развития человеческого плода, связанные с применением талидомида во время беременности: амелия(отсутствие конечностей), фокомелия (короткие конечности), гипоплазия костей, отсутствие костей, нарушения развития наружного уха (включая анотию, микро ушная раковина, маленькие или отсутствие наружных слуховых каналов), прозопоплегия, нарушения развития глаз (анофтальм, микрофтальм) и врожденные пороки сердца. Также наблюдаются нарушения в формировании пищеварительного тракта, мочевыводящих путей и половых органов 64. В 40 % случаев отмечалась смертность сразу либо вскоре после рождения 65.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел Противопоказания) за месяц перед началом лечения талидомидом, во время лечения, а также на протяжении трех месяцев после окончания лечения. Сексуальноактивные женщины, которые не прошли гистерэктомию, а также те, у которых не наступила менопауза по крайней мере 24 предыдущих месяца (например, те, у которых были менструации в последние 24 месяца) считаются женщинами детородного возраста.
Надежная контрацепция (предпочтительно два надежных метода контрацепции должны использоваться одновременно) показана даже в случае бесплодия, кроме случаев гистерэктомии, а также при отсутствии у пациентки менструаций за последние 24 месяца.

Перед началом лечения, женщины детородного возраста должны проходить тест на беременность (чувствительность как минимум 50 mlU/mL(млУ/мл). Первый тест необходимо пройти за 24 часа до начала лечения. Талидомид не должен быть прописан женщинам детородного возраста до получения отрицательного результата теста на беременность
После начала лечения тесты на беременность следует проводить ежемесячно для женщин с регулярным менструальным циклом и каждые 14 дней женщинам с не регулярным менструальным циклом. Тесты на беременность и консультации следует проводить, если пациентка пропустила прием средств контрацепции, либо если появились нарушения менструального цикла..
При возникновении беременности у пациентки во время лечения талидомидом, его прием должен быть немедленно прекращен. О любых подозрениях на эмбриональные нарушения в связи с Мирином (талидомидом) следует информировать местный фармаконадзор и фирму Lipomed AG (Липомед АГ). Пациентку следует немедленно направить к специалисту акушеру- гинекологу, имеющему опыт в области репродуктивной токсичности, для дальнейшей оценки и консультации.
В случае возникновения сонливости или слабости? пациенту не рекомендуется водить машину и воздержаться от управления другими механизмами.
Талидомид не должен вводиться пациентам с токсическим подкожным некрозом (TEN). В плацебо контролируемых исследованиях у пациентов, с ранее выявленной TEN и проходивших лечение талидомидом, увеличилось число летальных исходов. Описан даже один случай, когда талидомид сам вызвал TEN 66.

РАСПРОСТРАНЕНИЕ ПРЕПАРАТА
Доступ к препарату должен контролироваться для предотвращения тератогенности, включая регистрацию врача, фармацевта и пациента. Должно обязательно быть письменное информированное согласие пациента, а количество препарата, выдаваемого пациенту должно контролироваться 67.

МОНИТОРИНГ
F-волны и хронодисперсия должны быть постоянно определяться для выявления нейропатии68.
Пациенты с онкологическими заболеваниями более восприимчивы к тромбоэмболическим случаям и обязательно должны быть под наблюдением 62.
Талидомид снижает инсулино-стимулирующее усвоение глюкозы до 31% при дозе 150 мг талидомида. Следует регулярно проводить исследования содержания глюкозы в крови и моче.
Следует регулярно проводить общий анализ крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Большие дозы талидомида не вызывают потерю координации либо угнетение дыхания11 и нет данных о фатальных случаях при дозах до 14,4 г.

РЕГУЛИРУЮЩИЙ СТАТУС
Талидомид (Мирин 50, Мирин 100)
Зарегистрировано в Украине
Свидетельство про регистрацию № 4496/01/01, UA/4496/01/02 от 18.05.2006 года.

Внимание!!! Применение незарегистрированных в Украине лекарственных средств ЗАПРЕЩЕНО и ПРИВОДИТ К НЕОБРАТИМЫМ ПОСЛЕДСТВИЯМ ВАШЕГО ЗДОРОВЬЯ!!!!!

НЕ ПРИМЕНЯЙТЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ «АНАЛОГИ» И «ДЖЕНЕРИКИ»!!!!!