Торемифен инструкция по применению цена

Во время лечения онкопатологий молочной железы и эндометрия важно как можно скорее приостановить развитие недуга, поэтому назначается прием противоопухолевых лекарств с антиэстрогенным эффектом. К числу таких препаратов относят Фарестон и Тамоксифен. При выборе лучшего лекарственного средства важно сравнить не только их основные характеристики и механизм действия, но и возможные побочные реакции и противопоказания. Для того чтобы понять, какой именно препарат выбрать Фарестон или Тамоксифен, что будет эффективнее, потребуется провести детальный сравнительный анализ.

Содержание

Показания к применению

Оба препарата назначаются для лечения рака молочной железы (эстрогензависимая онкопатология) как у женщин репродуктивного возраста, так и тех, что пребывают в постклимактерическом периоде. Главным отличием Тамоксифена от Фарестона является то, что он также назначается при раке эндометрия и при гинекомастии у мужчин.

Состав и форма выпуска

В каждом из препаратов имеется разное действующее вещество: в Фарестоне – торемифен, в Тамоксифене – тамоксифена ацетат. Дозировка активных компонентов также отличается. Оба лекарственных средства выпускаются в таблетированной форме.

Лечебное действие

Различия в механизме действия незначительные. Оба лекарственных средства являются антиэстрогенными и проявляют выраженное противовоспалительное действие.

Тамоксифен оказывает антигонадотропное воздействие, а также угнетает формирование простагландинов внутри тканей с онкопроцессом. Благодаря этому приостанавливается развитие патологического новообразования, что стимулируется гормонами эстрогенами.

Торемифен, входящий в состав Фарестона, конкурируя с эстрадиолом, образует особые связи с эстроген-рецепторами, именно это позволяет купировать репликацию патологических клеток, а также синтез ДНК, спровоцированные эстрогенами. При приеме повышенных доз ЛС наблюдается противоопухолевый эффект, которые не связан с эстрогензависимым действием.

Очень важно, что Фарестон и Тамоксифен не угнетают деятельность яичников, а блокируют лишь рецепторы клеток для предотвращения усваивания эстрогена, которым подпитывалось первичное новообразование.

В ходе клинических наблюдений, которые проводились на протяжении полугода, были получены такие данные во время приема Фарестона:

  • Более благоприятное изменение гормонального гомеостаза, чем во время применения препарата-аналога
  • Наблюдались менее опасные изменения в организме (риск дальнейшего развития онкопроцесса существенно снижался)

При лечении онкозаболеваний Фарестоном наблюдалось более выраженное противоопухолевое действие, чем при терапии Тамоксифеном. На Фарестоне у пациенток чаще наступала полная ремиссия.

Особенности применения

Схема лечения препаратами отличается не только в связи с различными дозами действующих веществ в таблетках, при назначении лечебной терапии учитывается и характер протекания недуга. Длительность противоопухолевого курса назначается индивидуально.

Стоит отметить, что применение Тамоксифена или Фарестона возможно в бодибилдинге, прием таблеток осуществляется с целью устранения побочных эффектов от применения анаболических стероидов. Оба препарата способствуют восстановлению выработки собственного тестостерона.

Побочные реакции

Каждое из лекарственных средств характеризуется широким перечнем возможных побочных проявлений. Но есть сведения, что Фарестон переноситься лучше.

На фоне лечения препаратами может наблюдаться нарушение менструального цикла, возможно возникновение патологичных маточных кровотечений. Не исключено развитие гиперплазии эндометрия.

У мужчин во время приема ЛС может снижаться половое влечение, не исключено развитие импотенции.

Противопоказания

Каждый из препаратов не назначается при тромбоэмболии, чрезмерной восприимчивости к активным компонентам. Не допускается проведение лечения во время беременности, ГВ.

Препарат на основе торемифена противопоказан при гиперплазии эндометрия и признаках печеночной недостаточности.

Передозировка

При приеме сверхдоз антиэстрогенов наблюдаются схожие побочные эффекты (головные боли, приступы тошноты с рвотными позывами, гиперрефлексия). Назначается симптоматическое лечение, которое хорошо купирует побочную симптоматику.

Производитель

На российском фармацевтическом рынке представлен Тамоксифен как отечественного производства (Озон), так и зарубежного (Орион Корпорейшен, Финляндия). Фарестон выпускается лишь в Финляндии, той же корпорацией Орион.

Цена

Различия в цене существенные. Тамоксифен российского производства можно приобрести по цене – 43-144 руб., от зарубежной компании-изготовителя — 89-732 руб.

Стоимость Фарестона в разы выше – 1631- 5188 руб.

Оспемифен (Osphena) — Новости — 2020

Названия марок: Osphena

Общее название: ospemifene

  • Что такое ospemifene (Osphena)?
  • Каковы возможные побочные эффекты оспемифена (Osphena)?
  • Какова самая важная информация, которую я должен знать об оспемифене (Osphena)?
  • Что я должен обсудить с поставщиком медицинских услуг, прежде чем принимать оспемифен (Osphena)?
  • Как следует принимать оспемифен (Osphena)?
  • Что произойдет, если я пропущу дозу (Osphena)?
  • Что произойдет, если я передозирую (Osphena)?
  • Чего следует избегать при приеме оспемифена (Osphena)?
  • Какие другие препараты будут влиять на оспемифен (Osphena)?
  • Где я могу получить дополнительную информацию (Osphena)?

Что такое ospemifene (Osphena)?

Ospemifene — это неэстрогеновое лекарство, которое отменяет определенные изменения во влагалищной ткани, вызванные менопаузой.

Оспемифен используется для облегчения боли во время полового акта у женщин в менопаузе. Оспемифен не является обезболивающим.

Ospemifene может также использоваться для целей, не указанных в данном руководстве лекарства.

Каковы возможные побочные эффекты оспемифена (Osphena)?

Получите неотложную медицинскую помощь, если у вас есть какие-либо из этих признаков аллергической реакции: ульи; затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка или горла.

Немедленно позвоните своему врачу, если у вас есть:

  • внезапное онемение или слабость (особенно на одной стороне тела), внезапная сильная головная боль, невнятная речь, проблемы со зрением или равновесием;
  • боль в груди, внезапный кашель, хрипы, быстрое дыхание, кашель крови;
  • боль, отек, теплота или покраснение на одной или обеих ногах; или
  • любое необычное вагинальное кровотечение.

Общие побочные эффекты могут включать:

  • горячие вспышки;
  • выделения из влагалища;
  • повышенное потоотделение; или
  • мышечный спазм.

Это не полный список побочных эффектов, и другие могут возникнуть. Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах FDA на уровне 1-800-FDA-1088.

Какова самая важная информация, которую я должен знать об оспемифене (Osphena)?

Не используйте оспемифен, если вы беременны или можете забеременеть.

Вы не должны использовать этот препарат, если у вас необычное вагинальное кровотечение, рак молочной железы или матки или история сердечного приступа, инсульта или сгустка крови.

Осфемифен может увеличить риск развития гиперплазии эндометрия, что может привести к раку матки. Немедленно сообщите о своем необычном вагинальном кровотечении.

Осфемифен также может увеличить риск развития инсульта или сгустка крови. Поговорите со своим врачом о ваших индивидуальных рисках.

Что я должен обсудить с поставщиком медицинских услуг, прежде чем принимать оспемифен (Osphena)?

Вы не должны использовать этот препарат, если у вас аллергия на оспемифен, если вы беременны, или если у вас есть:

  • история сердечного приступа, инсульта или сгустка крови;
  • необычное вагинальное кровотечение, которое врач не проверил; или
  • любого типа рака молочной железы, матки или гормонов.

Чтобы убедиться, что ospemifene безопасен для вас, сообщите своему врачу, если у вас есть:

  • болезнь печени;
  • история рака молочной железы; или
  • факторы риска заболевания коронарной артерии (такие как диабет, курение, избыточный вес, высокое кровяное давление или высокий уровень холестерина).

Осфемифен может увеличить риск развития гиперплазии эндометрия, что может привести к раку матки. Если ваша матка не удалена, ваш врач может назначить прогестин для вас, чтобы снизить этот риск, пока вы принимаете оспемифен.

Осфемифен также может увеличить риск развития инсульта или сгустка крови. Поговорите со своим врачом о ваших индивидуальных рисках.

УЛХ беременности категории X. Этот препарат может нанести вред нерожденному ребенку или вызвать врожденные дефекты. Не используйте оспемифен, если вы беременны или можете забеременеть. Немедленно сообщите врачу, если вы забеременели во время лечения. Используйте эффективный контроль рождаемости во время приема этого лекарства.

Возможно, вам придется пройти отрицательный тест на беременность перед началом этого лечения.

Неизвестно, переходит ли осмемифен в грудное молоко или может нанести вред кормящемуся ребенку. Расскажите своему врачу, если вы кормите ребенка грудью.

Как следует принимать оспемифен (Osphena)?

Ospemifene обычно принимают один раз в день. Следуйте всем указаниям на этикетке рецепта. Не принимайте это лекарство в больших или меньших количествах или дольше, чем рекомендуется.

Возьмите с едой.

Немедленно сообщите о своем необычном вагинальном кровотечении.

Ваш врач должен регулярно проверять ваш прогресс (каждые 3-6 месяцев), чтобы определить, следует ли продолжать лечение. Самостоятельно исследуйте свои груди на куски ежемесячно, принимая оспемифен.

Если вам нужна операция или вы будете в постельном режиме, вам может потребоваться прекратить принимать этот препарат в течение короткого времени. Любой врач или хирург, который лечит вас, должен знать, что вы принимаете оспемифен.

Хранить при комнатной температуре вдали от влаги и тепла.

Что произойдет, если я пропущу дозу (Osphena)?

Примите пропущенную дозу, как только вспомните. Пропустите пропущенную дозу, если это почти время для вашей следующей запланированной дозы. Не принимайте дополнительное лекарство, чтобы составить пропущенную дозу.

Что произойдет, если я передозирую (Osphena)?

Обратитесь за неотложной медицинской помощью или позвоните в справочную строку Poison по телефону 1-800-222-1222.

Чего следует избегать при приеме оспемифена (Osphena)?

Следуйте инструкциям своего врача о любых ограничениях на продукты питания, напитки или деятельность.

Какие другие препараты будут влиять на оспемифен (Osphena)?

Вы не должны использовать оспемифен вместе с эстрогенами, такими как противозачаточные таблетки или лекарства для замены гормонов.

Расскажите своему врачу обо всех лекарствах, которые вы используете, и о том, что вы начинаете или прекращаете использовать во время лечения с оспемифеном, особенно:

  • флуконазол.

Этот список не является полным. Другие препараты могут взаимодействовать с оспемифеном, включая рецептурные и внебиржевые лекарства, витамины и растительные продукты. Не все возможные взаимодействия перечислены в данном руководстве по лекарствам.

Где я могу получить дополнительную информацию (Osphena)?

Ваш фармацевт может предоставить дополнительную информацию об оспемифене.

Помните, держите это и все другие лекарства в недоступном для детей месте, никогда не делитесь своими лекарствами с другими и не используйте этот препарат только для указания.

Все усилия были направлены на то, чтобы информация, предоставленная Cerner Multum, Inc. («Multum»), была точной, актуальной и полной, но никаких гарантий в этом нет. Содержащаяся здесь информация о препарате может меняться с течением времени. Информация Multum была собрана для использования врачами-практиками здравоохранения и потребителями в Соединенных Штатах, и поэтому Multum не гарантирует, что использование за пределами Соединенных Штатов является подходящим, если специально не указано иное. Информация о препарате Мултума не поддерживает лекарства, диагностирует пациентов или рекомендует терапию. Информация о препарате Multum — это информационный ресурс, предназначенный для оказания помощи лицензированным врачам в уходе за пациентами и / или для обслуживания потребителей, рассматривающих эту услугу, в качестве дополнения к знаниям, навыкам, знаниям и суждениям практиков здравоохранения, а не их замену. Отсутствие предупреждения для данной комбинации лекарств или наркотиков никоим образом не должно толковаться как указание на то, что комбинация наркотиков или наркотиков является безопасной, эффективной или подходящей для любого данного пациента. Multum не несет никакой ответственности за какой-либо аспект здравоохранения, администрируемый с помощью информации, предоставляемой Multum. Информация, содержащаяся здесь, не предназначена для охвата всех возможных применений, направлений, мер предосторожности, предупреждений, взаимодействий с лекарственными средствами, аллергических реакций или побочных эффектов. Если у вас есть вопросы о препаратах, которые вы принимаете, проконсультируйтесь с вашим врачом, медсестрой или фармацевтом.

Форум Гепатит С, Гепатит В, ВИЧ, ОнкологияИндийские лекарства дженерики


Е.И. БОРИСОВА, к.м.н., С.Л. ГУТОРОВ, д.м.н., Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва
Внедрение торемифена в клиническую практику существенно расширяет возможности современной эндокринотерапии люминальных субтипов рака молочной железы. Торемифен демонстрирует как минимум равную эффективность с тамоксифеном, но при этом имеет более благоприятный спектр побочных эффектов, включая тромбоэмболические осложнения. Данные преимущества позволяют значительно снизить частоту нерационального прекращения терапии. Перспективной представляется также возможность безопасного применения высоких доз торемифена, включая изучаемые режимы предоперационной терапии.
Исторически второй (после тамоксифена) селективный модулятор рецепторов эстрогена (РЭ) торемифен был введен в рутинную практику лечения рака молочной железы (РМЖ) в 1997 г. При гормонозависимых формах РМЖ оба препарата демонстрируют сравнимую эффективность. Спектр показаний к самостоятельному применению, вне зависимости от состояния функции яичников, включает метастатические формы и адъювантную терапию. Помимо этого, изучаются возможности их применения в качестве предоперационной эндокринотерапии. В данном обзоре приведена попытка иллюстрации ряда преимуществ, свойственных торемифену, потенциально влияющих на выбор препарата.
Как и тамоксифен, торемифен имеет свойства как агониста, так и антагониста эстрогенов, причем эти свойства по-разному проявляются в различных тканях. В частности, в молочной железе преобладает антагонистическое действие, в костной ткани и эндометрии — агонистическое. Механизм этого явления до конца не изучен, однако предполагается, что он обусловлен рядом факторов, включающих различную экспрессию РЭα или РЭβ в тканях (например, в костной ткани есть оба типа рецепторов, а в матке — преимущественно РЭα), а также наличием различных корегуляторов (коактиваторов или косупрессоров), с которыми РЭ взаимодействуют под влиянием препарата. Экспрессия коактиваторов варьирует не только в различных тканях, но и зависит от фенотипических различий между индивидами, обуславливая различный эффект лечения . Помимо лечебного эффекта, эти свойства ответственны за развитие ряда побочных эффектов при применении селективных модуляторов РЭ.
Редкими, но принципиально важными с точки зрения опасности для жизни, особенно при длительном приеме препарата, являются ассоциированные c раком эндометрия тромбоэмболические осложнения. Поэтому после внедрения в клиническую практику тамоксифена не прекращались попытки разработки новых препаратов этой группы, направленные на уменьшение нежелательных эффектов. Цель — сохранить высокую противоопухолевую эффективность, усовершенствовать позитивные свойства тамоксифена (профилактика остеопороза, влияние на липидный обмен) и при этом снизить частоту гиперплазии эндометрия, маточных кровотечений, рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений.

Ряд препаратов (идоксифен, дролоксифен) не оправдали надежд и не вошли в клиническую практику. Некоторые (ралоксифен, оспемифен, базедоксифен) разрешены только для лечения постменопаузальных симптомов и остеопороза. Торемифен оказался единственным, кроме тамоксифена, препаратом этой группы, одобренным к применению в лечении РМЖ.
По данным предклинических исследований, торемифен из всей группы селективных модуляторов РЭ обладает лучшим эстрогенным/антиэстрогенным соотношением .
По структуре торемифен отличается от тамоксифена наличием атома, хлора стабилизирующего молекулу, и является уже активной формой лекарства, в то время как противоопухолевый эффект тамоксифена реализуется его метаболитами. Это приводит к немаловажным различиям в механизме действия, в частности к снижению зависимости лечебного эффекта торемифена от конверсии при помощи цитохрома Р450.
При связывании с РЭ наибольшую активность проявляют два метаболита тамоксифена: 4-гидрокситамоксифен и 4-гидроксил-N-десметилтамоксифен. В связи с этим концентрация в плазме тамоксифена и его метаболитов зависит от изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450. При исследовании европеоидного населения США было установлено, что около 6% имели сниженную активность CYP2D6. Значение полиморфизма CYP2D6 при проведении адъювантной гормонотерапии были изучены в протоколах BIG 1-98 и ATAC, однако погрешности методик генетических исследований не позволили сделать однозначных выводов. Более тщательный подход позволил установить австрийской группе ABCSG-8 связь между полиморфизмом CYP2D6 и частотой рецидивов рака молочной железы в течение первых 5 лет приема тамоксифена . Кроме того, активность тамоксифена может снижаться при параллельном приеме ингибиторов CYP2D6 включая антидепрессанты и противовирусные препараты.
Сравнимая лечебная эффективность тамоксифена и торемифена в первой линии лечения диссеминированного РМЖ в постменопаузе была продемонстрирована в 5 рандомизированных исследованиях . Для увеличения статистической мощности результатов был проведен их метаанализ, включивший 1 421 больную, из них 725 получили торемифен (40—60 мг в сутки) и 696 — тамоксифен (20—40 мг в сутки). Результаты лечения в группах торемифена и тамоксифена были статистически эквиваленты по всем параметрам. Объективный эффект был достигнут в 24,0 и 25,3% соответственно (р = 0,675), медиана продолжительности лечения — 4,9 и 5,3 мес. (р = 0,762), медиана общей выживаемости составила 31,0 и 33,1 мес. (р = 0,758) .
Эти результаты были подтверждены более поздним анализом базы данных Cochrane, включившим 2 061 больную (1 226 получали торемифен и 835 — тамоксифен), в 7 рандомизированных исследованиях. Здесь также не было выявлено статистически значимых различий между торемифеном и тамоксифеном по частоте объективного эффекта (25,85 vs. 26,9%), времени без прогрессирования (6,1 мес. vs. 5,8 мес. соответственно) и общей выживаемости (27,8 мес. vs. 27,6 мес. соответственно).
Таким образом, в общей популяции больных оба препарата равно эффективны с примерно одинаковым спектром побочных эффектов.
Тем не менее был выявлен ряд преимуществ торемифена: в частности, безопасное применение высоких доз торемифена (200 или 240 мг) у больных, включенных в два из вышеперечисленных исследований. При отсутствии значимого влияния на характер осложнений было показано увеличение (статистически недостоверное) частоты достижения объективного эффекта при применении последних в сравнении со стандартными дозами торемифена и тамоксифена .
В сравнительном исследовании, включившем 114 больных, было установлено значительно более короткое время до реализации полного эффекта торемифена (91 vs. 169 дней, р < 0,05). При этом частота объективного эффекта в группах торемифена и тамоксифена была одинакова (26,3 vs. 28,1%), так же, как и его длительность (155,0 vs. 154,5 дней).
С точки зрения выбора препарата, инициирующего лечение, эти данные представляются важными в случаях, где необходимо максимально быстрое достижение клинического эффекта. Помимо этого, они открывают реальные перспективы применения высоких доз торемифена в предоперационном лечении. Последнее диктует необходимость проведения клинических исследований.
Представляют интерес данные сравнительной эффективности торемифена с ингибиторами ароматазы в первой линии лечения метастатических форм. У 451 больной диссеминированным РМЖ в постменопаузе было проведено прямое сравнение эффективности стандартной (60 мг) и высокой (240 мг) доз торемифена с тамоксифеном (20 мг) и летрозолом (2,5 мг). Статистически достоверных различий в частоте достижения объективного эффекта, стабилизации, медианах длительности эффекта в обеих группах торемифена и группе летрозола не получено. В свою очередь, достоверно ниже была эффективность тамоксифена, однако интерпретировать эти данные следует с осторожностью, т. к. в этом исследовании все пациенты ранее получали тамоксифен в адъюванте. Лечебный эффект (объективный/стабилизация болезни) составил для торемифена 60 мг 33/50%, торемифена 240 мг — 41/55%, тамоксифена — 26/46%, летрозола — 35/52% соответственно. Медиана длительности ответа — 12,1 мес., 13,3 мес., 8,6 мес. и 12,8 мес. соответственно . В этом исследовании была продемонстрирована как минимум равная эффективность торемифена и ингибитора ароматазы.
Эффективность торемифена в суточной дозе 120 мг была изучена у прогностически неблагоприятных больных, имеющих прогрессирование на фоне или в течение 12 мес. после адъювантного приема ингибиторов ароматазы. В первой линии лечения метастатической болезни торемифен индуцировал объективный эффект у 7,7% и длительную стабилизацию (> 6 мес.) у 36,5%, что позволило контролировать опухоль у 46,2% больных .
Высокая эффективность торемифена (120 мг) при неблагоприятном прогнозе была подтверждена результатами исследования Hi-FAIR, включившего 91 больную в постменопаузе и резистентную к нестероидным ингибиторам ароматазы. При медиане наблюдения 16,9 мес. торемифен имел статистически достоверное преимущество над экземестаном в медиане выживаемости без прогрессирования (7,3 мес. vs. 3,7 мес., р = 0,045). Также у получавших торемифен были выше частота достижения объективного эффекта (10,8 vs. 2,2%), контроль болезни (41,3 vs. 26,7%) и общая выживаемость (32,3 vs. 21,9 мес.), однако, статистическая мощность исследования не позволила достичь достоверности . Последнее расширяет спектр возможных вариантов проведения эндокринотерапии последующих линий, позволяя, при прочих равных условиях, существенно отсрочить назначение химиотерапии.

Несмотря на сходство механизмов реализации противоопухолевого эффекта, высокие дозы торемифена были исследованы при исходной или приобретенной резистентности к тамоксифену. У 102 больных, из которых 28 были исходно рефрактерны к тамоксифену, 43 имели ранее эффект тамоксифена с последующим прогрессированием, и у 31 с прогрессированием болезни на фоне адъювантной гормонотерапии тамоксифеном была изучена эффективность торемифена в дозе 200 мг/сут. Объективный эффект был невысок, составив 5%, с медианой времени до прогрессирования 10,9 мес. Тем не менее с учетом стабилизации на срок более 6 мес. контроль за заболеванием составил 18%, что является существенным для этой группы больных. Достижение контроля роста опухоли позволило статистически значимо улучшить выживаемость у этих больных (р = 0,02).
В 2002 г. были представлены обобщенные результаты, включившие анализ 366 больных из различных клинических протоколов, имевших прогрессирование на фоне приема тамоксифена, и в последующем получавших торемифен в дозах от 129 до 240 мг/сут. Объективный эффект был достигнут у 10,1%; с учетом длительной стабилизации контроль болезни составил 26,5%.
Сравнимые данные были представлены в более поздней публикации, где у 146 больных при прогрессировании на фоне тамоксифена и ранее получавших химиотерапию, объективный ответ составил 11,5%, а контроль заболевания — 35,6%. Помимо этого, имеются описания случаев достижения лечебного эффекта высоких доз торемифена при прогрессировании на фоне терапии ингибиторами ароматазы и фулвестрантом .
Представленные данные позволяют утверждать, что торемифен является адекватной альтернативой тамоксифену в первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы в подгруппах относительно благоприятного прогноза. В более сложных случаях, особенно при прогрессировании на фоне или в ранние сроки после адъювантной эндокринотерапии или при резистентности к ингибиторам ароматазы, скорее перспективны более высокие дозы торемифена (120 и 240 мг/сут). Необходимо подчеркнуть, что их применение в сравнении со «стандартной» — 60 мг/сут — не приводит к клинически значимому увеличению частоты и характера относительно редких осложнений . Тем не менее для определения таргетной популяции больных, где высокие дозы торемифена наиболее перспективны, необходимы дополнительные исследования с учетом характеристик и сроков прогрессирования болезни, варианта люминального субтипа опухоли и ряда других параметров.
Сравнительная эффективность применения торемифена и тамоксифена в адъювантном лечении к настоящему времени представлена результатами 3 крупных рандомизированных исследований у женщин в пери- и постменопаузе: IBCSG (1 035 больных, 60 мг торемифена vs. 20 мг тамоксифена в течение 5 лет); FBCG (1 480 больных, 40 мг торемифена vs. 20 мг тамоксифена в течение 3 лет); NAFTA (1 813 больных, 60 мг торемифена vs. 20 мг тамоксифена в течение 5 лет) .
В 2011 г. результаты были обобщены метаанализом, включившим 3 709 больных. Не установлено различий эффективности торемифена и тамоксифена в медианах безрецидивной (RR = 1,05, 95% CI, 0,95—1,17, р = 0,43) и общей выживаемости (RR = 1,07, 95% CI, 0,97—1,19, р = 0,99) .
Трудно объяснимым представляется отсутствие до настоящего времени рандомизированных исследований II—III фазы применения торемифена в пременопаузе. Тем не менее опубликовано интересное ретроспективное исследование, выполненное в Китае, в котором были оценены результаты адъювантной гормонотерапии при раннем РМЖ у женщин в пременопаузе. В группах сравнения представлены результаты лечения 212 больных, получавших торемифен и 240 — тамоксифен. При медиане наблюдения 57,3 мес. общая выживаемость составила 100% в группе торемифена и 98,4% — в группе тамоксифена. Безрецидивная выживаемость была статистически значимо выше в группе торемифена, составив 97,2 vs. 90,4%, р = 0,02. Различий в спектре побочных явлений за период наблюдения в обеих группах не выявлено .
Доступен и ретроспективный анализ результатов лечения женщин в пременопаузе с операбельным гормонозависимым РМЖ, включивший 1 847 больных, получивших торемифен 60 мг (396 больных) или тамоксифен 20 мг (1 451 больная) в течение не менее 5 лет после оперативного лечения. Не отмечено различий между группами по выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (p = 0,364) медианы которых достигнуты не были. 5-летняя выживаемость без прогрессирования составила 87,0 vs. 85,0%, общая выживаемость — 94,3 vs. 93,5% соответственно. Побочные эффекты были сравнимы в обеих группах, кроме нарушения регулярности менструального цикла, которое достоверно чаще отмечалось при применении тамоксифена (10,0 vs. 6,3%, p = 0,025).
При сравнимой эффективности торемифена и тамоксифена в адъювантном лечении представляют практический интерес различия в спектре их осложнений. Последние, с учетом современных тенденций к увеличению длительности терапии, могут оказать влияние на рациональный выбор препарата.
Как указано выше, побочные эффекты как торемифена, так и тамоксифена характерны для группы селективных модуляторов РЭ и в основном отличаются незначительно. К наиболее часто встречаемым относятся приливы, потливость, тошнота, выделения из влагалища, головокружение. Ряд исследователей не отметили различий в частоте основных побочных эффектов обоих антиэстрогенов . В обзоре Mustonen с соавт., 2014 приведены 2 исследования, в которых отмечено значительное повышение частоты досрочного прекращения приема тамоксифена в сравнении с торемифеном — данные метаанализа Gershanovich с соавт. (19,6 vs. 13,7%, p = 0,007), и рандомизированное исследование Pyrhonen с соавт. (20 vs. 14%, p = 0,011 соответственно). Однако при более пристальном изучении авторы объясняют эти различия причинами, не имеющими отношения к переносимости препарата (нарушением протокола, потерей наблюдения за больным и пр.), частота же досрочного прекращения лечения, обусловленная побочными эффектами препаратов, существенно не различалась.
При изучении влияния торемифена на липидный обмен выявлено дополнительное его преимущество. Прием торемифена в сравнении с тамоксифеном приводит к более выраженному снижению уровня триглицеридов. Кроме того, если на фоне тамоксифена уровень холестерол-липопротеинов высокой плотности снижается, то торемифен значимо повышает их уровень, оказывая дополнительное антиатерогенное воздействие .

Сравнительные исследования продемонстрировали позитивное влияние торемифена на плотность костной ткани, позволяющее предотвращать развитие остеопороза у женщин в постменопаузе. Аналогичные результаты были изучены при исследовании тамоксифена как по данным денситометрии, так и по костным биохимическим маркерам, включая пиридинолин, деоксипиридинолин и аминотерминальные пропептиды проколлагена I типа.
Тромбоэмболические осложнения, возникающие при длительном приеме селективных модуляторов РЭ, хотя и встречаются нечасто, но представляют реальную опасность жизни больного. В сравнении с тамоксифеном в 2 крупных ретроспективных анализах было показано, что при приеме торемифена статистически значимо реже развивались тромбоэмболические осложнения в целом, в том числе цереброваскулярные осложнения, в частности инсульт .
При длительном приеме тамоксифена отмечено увеличение частоты выявления рака эндометрия в 2,29 раза по сравнению с контрольной группой. Учитывая редкость этого осложнения, нет однозначных сравнительных исследований, которые позволили бы оценить снижение риска при приеме торемифена. По данным Pukkala с соавт., полученным на основании изучения историй 38 000 больных раком молочной железы в Финляндии, значительно реже регистрировались случаи рака эндометрия, ассоциированного с лечением торемифеном, чем тамоксифеном. Отношение рисков составило 2,9; 95% ДИ: 0,3—3,9 vs. 0,9; 95% ДИ: 0,3—3,9 .
При проведении 3-летнего исследования, направленного на изучение гинекологических осложнений гормонотерапии торемифеном и тамоксифеном, у 167 женщин в постменопаузе отмечено, что пролиферация эндометрия чаще отмечалась при приеме тамоксифена (от 20,4 до 46,8%), чем торемифена (от 20,0 до 32,2%), р < 0,0001.
В заключение можно сказать, что торемифен демонстрирует как минимум равную эффективность с тамоксифеном при диссеминированном РМЖ и в адъювантном лечении. Ограничение применения торемифена у больных в пременопаузе выглядит нелогичным и может объясняться только отсутствием необходимых для официальной регистрации данного показания рандомизированных исследований. Необходимо подчеркнуть несколько более благоприятный в сравнении с тамоксифеном спектр побочных эффектов. При этом торемифен имеет очевидное преимущество в плане частоты тромбоэмболических осложнений, что представляется несомненно значимым. Не исключено, что дальнейшие исследования подтвердят большую безопасность торемифена в плане риска развития рака эндометрия. Это представляется важным для клинической практики, т. к. позволяет сократить частоту нерационального прекращения терапии эффективным препаратом. Также перспективным является возможность применения высоких доз торемифена в отдельных клинических ситуациях, включая изучаемые режимы предоперационной терапии.

Лекарства, содержащие Торемифен

Латинское название

Toremifene*

Фармакологическое действие

Проникает в опухолевые клетки, конкурентно связывается с эстрогенными рецепторами и препятствует образованию эстрогенрецепторного (17-бета-эстрадиол+рецептор) комплекса, ингибирует стимулируемый эстрогенами синтез ДНК и подавляет репликацию. Индуцирует преобразование фактора роста, тормозящего онкогенез, воздействует на онкогенную регуляцию, приводящую к апоптозу раковых клеток. В больших дозах эффективен при недостаточном действии гормональных и цитостатических препаратов. Так, у пациентов, резистентных к тамоксифену, при использовании высоких доз торемифена уменьшается размер опухоли.

Влияние на электрофизиологию сердца. Эффект 20, 80 и 300 мг (примерно в 5 раз выше рекомендованной дозы 60 мг) торемифена на интервал QT был оценен в двойном слепом рандомизированном исследовании у здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет. Интервал QT измеряли при равновесном состоянии торемифена (на 5-й день дозирования) в течение 24 ч. Наблюдалось зависимое от дозы и концентрации увеличение интервала QT и изменение T-волны на ЭКГ, предположительно вызванное торемифеном и N-деметилторемифеном. Торемифен не оказывал влияния на ЧСС, продолжительность PR- и QRS-интервала.

При приеме внутрь быстро всасывается, Tmax — 3 ч. В печени биотрансформируется путем гидроксилирования и деметилирования при участии CYP3A4 с образованием N-деметилторемифена, проявляющего слабую противоопухолевую активность in vivo. Выведение носит биэкспоненциальный характер: T1/2 в фазе распределения — 4 ч, конечный T1/2 — около 5 дней. Экскретируется в виде метаболитов, преимущественно с фекалиями, около 10% — с мочой в течение 1 нед.

Показания

Эстрогенозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузном периоде.

Противопоказания

Гиперчувствительность, удлиненный интервал QT (врожденный/приобретенный), нескорректированная гипокалиемия и гипомагниемия, тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе).

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, катаракта, повышение ВГД.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, диспептические явления, гепатотоксичность.

Прочие: аллергические реакции, гиперкальциемия, гиперплазия эндометрия, тромбофлебит, тромбоз, чувство жара, усиление потоотделения.

Взаимодействие

ЛС, снижающие выведение ионов кальция почками (например, тиазидные диуретики), могут повышать риск развития гиперкальциемии.

ЛС, удлиняющие интервал QT. Следует избегать применения торемифена с ЛС, о которых известно, что удлинение интервала QT — один из фармакодинамических эффектов этих средств. Если применение такого ЛС необходимо, рекомендуется прервать терапию торемифеном. Если прерывание лечения торемифеном не представляется возможным, у пациентов, которые нуждаются в одновременном лечении препаратом, пролонгирующим интервал QT, необходимо внимательно следить за интервалом QT на ЭКГ. ЛС, удлиняющие интервал QT включают: антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид); некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин, галоперидол), некоторые антидепрессанты (например, венлафаксин, амитриптилин), некоторые антибиотики и синтетические химиотерапевтические средства (например, эритромицин, кларитромицин, левофлоксацин, офлоксацин), а также некоторые противорвотные средства (например, ондансетрон, гранисетрон).

Влияние на фармакокинетику торемифена сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин, рифабутин) — снижают Css торемифена в сыворотке и тем самым ускоряют метаболизм (может понадобиться повышение дозы торемифена).

Влияние на фармакокинетику торемифена сильных ингибиторов CYP3A4. В исследовании у 18 здоровых добровольцев прием торемифена (80 мг 1 раз в день) совместно с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день) приводил к увеличению Cmax и AUC торемифена в 1,4 раза и 2,9 раз соответственно; Cmax и AUC N-деметилторемифена увеличивались на 56 и 20% соответственно. Применение торемифена с ЛС, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавира сульфат, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) приводит к увеличению Css торемифена в сыворотке; таких комбинаций следует избегать. При необходимости лечения каким-либо из перечисленных средств рекомендуется прервать терапию торемифеном. При невозможности прекращения лечения торемифеном и необходимости назначения сильного ингибитора CYP3A4 требуется тщательный мониторинг ЭКГ (ввиду возможности удлинения интервала QT).

Влияние торемифена на субстраты CYP2С9. Торемифен является слабым ингибитором CYP2C9. При одновременном применении субстратов CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, таких как варфарин или фенитоин, с торемифеном необходима осторожностью и тщательный мониторинг (например, концентрации субстрата (если возможно), соответствующих лабораторных маркеров, а также симптомов усиления воздействия).

Способ применения и дозы

Внутрь. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Обычная доза — 60 мг ежедневно, длительно; при необходимости (в случае неэффективности другой эндокринной или цитотоксической терапии) — до 240 мг в день (2 раза по 120 мг).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — D.